一、遗传性抗凝因子缺陷症的基因诊断（论文文献综述）
王轲,屈晨雪[1]（2021）在《高通量测序技术在遗传性出血与血栓性疾病中的应用》文中研究指明遗传性出血和血栓性疾病（BTD）是一组与凝血系统、血小板功能和纤溶系统相关的异质性疾病。除常见BTD外,常规实验室诊断这类疾病有很大难度,常需要进行特殊的实验检查方能明确诊断。因此,可能会延误患者的诊治,甚至危及生命。随着高通量测序（HTS）技术在临床实践中使用得愈发普遍,BTD的诊断和鉴别诊断有了长足的进步。
胡淼[2]（2021）在《从基因层面探讨儿童ITP发病机制及扶正解毒方的临床疗效》文中研究表明目的从基因层面探寻ITP的发病机制,以及对患儿诊断和预后的影响;入组患儿均予扶正解毒方进行干预治疗,进一步研究基因缺陷是否会对扶正解毒方的临床疗效、中医证候疗效、血小板计数的提高、中医证候积分降低以及出血分级改善有影响,为以后进一步从基因层面阐述扶正解毒方的作用机制提供数据支持。研究方法本研究将2018年03月至2019年11月就诊于东直门医院儿科余惠平教授门诊的符合纳排标准的免疫性血小板减少症分型为持续性或慢性中医辨证为气不摄血证的患儿共24例作为研究对象,进行基因检测,根据患儿基因报告的结果将其分为基因缺陷组和基因正常组。统计基因缺陷的阳性率、基因缺陷相关的相关因素分析以及分析具体可能导致ITP发病的基因缺陷,并根据基因检测明确患儿诊断及判断预后。两组患儿均予扶正解毒方颗粒干预治疗6个月,随访1个月。通过化验外周血的血小板计数、记录中医证候积分量表及出血分级量表,分别统计分析入组当天及治疗每个月的各项指标,研究扶正解毒方的临床疗效、中医证候疗效、血小板计数提高、中医证候积分降低以及出血分级改善情况;探讨基因缺陷是否会影响扶正解毒方的疗效,为以后进一步从基因层面阐述扶正解毒方的作用机制提供数据支持。研究结果1.一般资料分析:本研究共纳入符合纳排标准的24例免疫性血小板减少症分型为持续性或慢性中医辨证为气不摄血证的患儿,进行基因检测,根据基因报告提示有无基因缺陷将其分为基因缺陷组和基因正常组,其中基因缺陷组13例,基因正常组8例。在研究过程中,因3例患儿在基因检测后明确诊断为遗传性血小板减少症,故剔除;另外,基因缺陷组有2例患儿因自行停药而脱落,故最终完成研究的基因缺陷组11例,基因正常组8例。其中,入组时基因缺陷组女孩8例,男孩5例,年龄分布在7个月～13岁,平均（6.04±3.598）岁;病程4～48个月,平均（18.92±13.690）个月;其中有2例患儿具有与血液系统或者免疫系统疾病的阳性家族史,入组当天血小板计数（53.00±23.944）×109/L。基因正常组女孩5例,男孩3例,年龄2～7岁,平均（4.50±2.000）岁;病程3～17个月,平均（8.88±4.734）个月;其中有2例患儿报告有免疫系统疾病的阳性家族史;治疗前血小板计数（42.09±19.488）×109/L。两组在性别、年龄、阳性家族史及入组当天血小板计数上差异无统计学意义（P>0.05）,但在病程上差异具有统计学意义（P<0.05）。2.基因缺陷阳性率及相关因素分析:两组共21例,ITP的基因缺陷组共13例,基因缺陷阳性率为61.90%（13/21）。且经多因素二元logistics检验,年龄、性别、病程、阳性家族史及入组当天血小板计数与持续性、慢性ITP患儿基因缺陷不具有相关性（P>0.05）3.具体基因缺陷分析:在基因缺陷组中,各患儿基因缺陷大多不相同,PLA2G4A、RTEL 1与ITP发病高度相关且临床报道罕见,与ITP发病可能相关的基因大多临床表型为各种免疫缺陷,如:STIM1、BCL11B,在临床意义未明的基因中,LRBA出现频次最高。4.临床疗效上,本实验共19例分型为持续性或慢性的ITP患儿完成全程临床研究,其中基因缺陷组11例,治疗第1、3、6个月总有效率（以完全反应及有效为主）分别为9.09%（1/11）、9.09%（1/11）、27.27%（3/11）。基因正常组的总有效率（以完全反应+有效为主）分别为 12.5%（1/8）,12.5%（1/8）,37.5%（3/8）。两组治疗1、3、6个月的临床疗效率差异均不具有统计学意义（P>0.05）。5.中医证候疗效上,治疗6个月后,扶正解毒方对于基因缺陷组和基因正常组患儿的中医证候疗效显着,其中基因缺陷组治疗6个月中医证候疗效（以临床痊愈、有效、显效为主）为90.91%,基因正常组治疗6个月中医证候疗效（以临床痊愈、有效、显效为主）为87.5%,两组差异不具有统计学意义（P>0.05）。6.扶正解毒方对两组治疗1、3、6个月血小板计数的提高效果一般,差异均不具有统计学意义（P>0.05）。两组分别进行组内比较时,治疗前后差异均不具有统计学意义（P>0.05）。经重复测量方差分析可知,时间对应的F=3.390,P=0.049<0.05,两组不同时间点的血小板计数存在差异,具有统计学意义（P<0.05）,时间*组别对应的F=0.966,P=0.498>0.05,说明时间与分组之间不存在交互作用,不同时间点两组间血小板计数升高比较的差异不具有统计学意义（P>0.05）。且治疗全程,基因正常组血小板计数随着时间的变化呈上升趋势,基因缺陷组血小板计数变化随着时间变化呈上升-下降-上升趋势,两组在治疗后期均呈上升趋势,且基因正常组上升幅度较基因缺陷组明显。7.中医证候积分降低:两组治疗前中医证候总积分及主、次症的各项积分差异无统计学意义（P>0.05）,两组具有可比性。治疗6个月后,两组进行同组内比较,证候总积分及主症（紫斑出血、神疲乏力、面色萎黄）及次症（气短、自汗、少食、便溏）均较本组治疗前显着降低,差异具有统计学意义（P<0.05）。经秩和检验,两组治疗后中医证候总积分及主、次症的各项积分差异不具有统计学意义（P>0.05）。8.出血分级变化:治疗6个月后基因缺陷组出血分级改善的有效率（以痊愈、显效为主）为90.91%,基因正常组出血分级改善的有效率（以痊愈、显效为主）为87.5%,经卡方检验,两组差异不具有统计学意义（P>0.05）。9.不良反应:基因缺陷组和基因正常组治疗前后基础体格检查、尿常规、生化功能,未见异常,且治疗过程中对肝肾功能进行定期监测,未见异常,治疗全程未见明显不良反应。10.随访:两组患儿在完成治疗后1个月内,都经电话或者面诊的形式进行了随访,随访期间,均未出现出血症状的反复或者血小板计数的明显降低,无其余不适。结论基因缺陷可能与ITP的发病相关,其中年龄、性别、病程、阳性家族史以及入组时血小板计数与ITP基因缺陷不具有相关性,其中PLA2G4A、RTEL 1免疫缺陷相关基因、LRBA可能参与了 ITP的发病。基因检测有助于明确ITP患儿的诊断和预后。基因缺陷之于扶正解毒方临床疗效无明显影响,扶正解毒方对于基因缺陷的ITP患儿具有一定的临床疗效,且可明显改善中医证候及降低出血的风险,同时具备较高的安全性。
毕景楠[3]（2021）在《遗传性易栓症的临床和分子遗传学特征研究》文中认为背景:遗传性易栓症因发病年龄主要涉及儿童及青壮年,静脉血栓发生部位往往在少见部位（如颅内静脉窦血栓、腹腔内深静脉血栓以及肺栓塞等）,其所造成的严重性、危害性和后遗症不容忽视,已知遗传因素在静脉血栓栓塞症（VTE）的发病中起重要的决定作用,查阅相关文献发现目前国内对此领域研究仍相对薄弱,深入研究将有助于血栓性疾病的精准诊治及个体化管理,以往一代基因检测技术只能解释其中约5～10%的病因,近年二代测序技术的发展为遗传性易栓症的深入研究打开新的局面,目前关于我国尤其华南地区血栓性疾病患者的临床及分子遗传学特征的研究仍十分有限。目的:研究遗传性易栓症患者的临床特征及遗传相关因素,为遗传性易栓症研究累积资料,并探讨二代测序在易栓症诊断的应用。方法:收集40例经二代测序发现基因异常的血栓性疾病患者的临床资料及基因测序结果,对相关临床特征及基因异常进行分析。结果:1.一般资料及临床表现本研究纳入无血缘关系的血栓性疾病病例40例,中位发病年龄29.5岁（12-64岁）,首次发病年龄≤50岁36例（90.0%）,50岁以上的有4例（10.0%）。男性患者28例（70.0%）,女性12例（30.0%）,男女比例2.3:1,女性患者中位发病年龄29.5岁,均为育龄期（20-43岁）。40例患者可有或无明显发病诱因,15例（37.5%）患者发病时可识别1至2个血栓形成相关危险因素,其中7例（17.5%）患者因妊娠或分娩诱发,占女性患者的58.3%（7/12）;其余诱因包括2例（5.0%）肿瘤相关（1例患者发病4年后确诊卵巢恶性肿瘤、1例患者发病同时确诊急性B细胞白血病）、1例（2.5%）抗磷脂综合征、4例（10.0%）长途飞行/久坐/制动、1例（2.5%）口服雌孕激素、2例（5.0%）静脉穿刺。25例（62.5%）患者发病时无明确诱因。40例患者均利用影像学检查明确诊断不同类型的血栓性疾病,临床可表现为从单纯的下肢静脉血栓形成到严重的多部位血栓。其中36例（90.0%）发生静脉血栓、3例（7.5%）发生动脉血栓（脑梗塞、心肌梗死、肾梗死、肢体动脉血栓）,1例（2.5%）发生动静脉混合性（大脑中动脉、颈动脉、双下肢深静脉）血栓。首次发病时,40例患者中有29例（72.5%）在单个部位发生血栓,11例（27.5%）患者在2至4个部位同时发生血栓。25例（62.5%）患者首发表现为下肢DVT,其中7例（28.0%）合并肺栓塞;9例（22.5%）患者首发部位为颅内静脉窦血栓,其中2例合并脑出血;4例（10.0%）患者首发部位为腹腔内静脉血栓（包括肝静脉、门静脉、肠系膜静脉、脾静脉、肾静脉）;2例（5.0%）患者首发部位为上肢深静脉。40例患者就诊时共计发生55次独立的血栓事件,每位患者平均发生1.35次,发生血栓事件从1次至4次,其中29例（72.5%）患者为单次血栓形成,11例（27.5%）患者为复发性血栓形成,其中9例（81.8%）为静脉系统血栓复发,2例（18.2%）为动脉血栓复发,复发率差异无统计学意义（p=0.600）。2.二代测序结果特点64例患者进行了出凝血相关基因panel的二代测序,40例（62.5%）患者检出至少1个基因变异,其中9例（14.1%）患者检出1个以上变异,24例患者未检出变异。40例患者共检出50个基因变异,涉及12个与出凝血疾病相关基因的40个基因位点,其中杂合变异占98.0%（49/50）,纯合变异占2%（1/50）。在变异性质中,错义突变占74.0%（37/50）,无义突变占12.0%（6/50）,小片段缺失/重复突变占4.0%（2/50）,移码突变占4.0%（2/50）,剪切区变异占4%（2/50）。具体检出的50个基因变异中,SERPINC1、PROC、PROS1三种抗凝蛋白编码基因变异共占72%（36/50）,检出THBD基因变异占6%（3/50）,凝血因子编码基因变异共占12%（6/50）,其中F2 G1787T检出1例,F5基因突变3例,分别为F5 c.1059C>G、c.1000A>G和c.5378G>T各1例,未检出Leiden突变;FGA、FGB基因突变各1例。组织型纤溶酶原激活物（t-PA）编码基因PLAT基因突变占4%（2/50）。其余检出COL3A1 c.3775G>A、CYP4V2c.802-8＿810delins GC变异各1例。本组患者中检出仅涉及单个基因单位点变异患者31例（77.5%）,检出涉及2个或以上位点的复合基因变异有9例（22.5%）,本组病例复合基因异常以抗凝蛋白复合缺陷或抗凝蛋白联合其他基因缺陷为主（78.9%,15/19）。50个基因变异中,依据ACMG分类指南,结合患者临床表型及家系等表现,本研究鉴定为致病或可疑致病性的基因变异占58%（29/50）,鉴定为意义未明的基因变异占42%（21/50）。3.基因检测与表型检测结果比较本组病例测出三种抗凝蛋白基因缺陷患者共30例次,对应表型检测结果异常的患者有23例次,表型反映基因异常的比率为76.7%,部分患者检测出抗凝蛋白的编码基因异常而表型检测结果在参考范围（7/30,23.3%）。具体为SERPINC基因异常患者有6例（AT活性54.8±28.4%）,其中AT活性降低有5例,AT活性正常1例,表型符合基因结果的比率为83.3%（5/6）;PROC基因突变患者有16例（PC活性56.8±35.1%）,其中PC活性降低有12例,表型符合基因结果的比率为75%（12/16）;PROS1基因突变患者8例（PS活性37.0±27.3%）,其中蛋白S活性下降6例,表型符合基因结果的比率为75%（6/8）。4.常见血栓相关基因的变异与意义二代测序为血栓性疾病提供分子水平的诊断,对进一步分析血栓形成的分子机制具有重要价值。本研究PROC基因检出的变异涉及13个位点,其中PROC R189W突变7次检出,6例杂合突变,1例纯合突变,表明该突变在本组病例很常见,与以往研究相符,即R189W突变为我国PROC基因突变的“热点”。本课题中F2基因检出p.R596L变异,先证者为28岁女性,反复多部位血栓形成,部位包括急性肺栓塞、下腔静脉、双侧髂静脉、左肾静脉、双下肢静脉血栓形成,家族中其母亲和妹妹均发生下肢深静脉血栓形成,一代验证发现携带相同位点突变。根据国外文献报道,发病机制可能为抗凝血酶抵抗,该突变目前国内尚未见报道。本课题发现SERPINC1双突变并PROS1突变1例。其中SERPINC1 M313V既往未见报道。复合基因突变可能是该患者的血栓形成的分子致病机制,其中起主要致病作用的突变尚需进一步研究探讨。本研究发现PROS1基因C205W突变1例,可能与颅内静脉窦血栓形成、右下肢DVT和PE有关,PS活性51%稍降低,该突变为国内外既往未见报道的突变。结论:1.本研究遗传性易栓症患者主要表现为VTE,本组资料中颅内静脉窦血栓形成比急性肺栓塞更为常见,妊娠相关因素诱发的VTE占育龄期女性一半以上,应引起临床的高度重视。少数患者可表现为单独或合并动脉血栓。2.本研究遗传性易栓症以抗凝蛋白基因缺陷为主（占72%）,其中以PROC基因突变最为常见。PROC C565T突变可能是PROC基因重要的突变热点,提示蛋白C缺乏症患者应进行该位点筛查。3.二代测序在血栓性疾病的病因诊断中具有重要价值,是表型检测的有力补充,可确切证实易栓症的基因突变位点和分子学发病机制,有利于指导临床制定个体化的治疗方案,并为我国易栓症的防治研究提供流行病学资料和药物治疗靶点。4.本研究报道1例凝血酶原G1787T突变所致凝血酶原缺陷,可能与反复多部位静脉血栓形成有关,发病机制为可能为抗凝血酶抵抗。5.发现抗凝血酶M313V和蛋白S C205W突变既往未见报道,需进一步研究其与血栓性疾病的关系。
王杏,盛广影,张威,赵贇霄,夏利军,江淼[4]（2021）在《家族性蛋白C与蛋白S基因联合杂合突变家系的基因变异特点与临床特征分析》文中指出目的:对1个蛋白C和蛋白S基因联合杂合突变的家系进行各项抗凝功能检测、基因诊断及临床特征分析。序法（Sanger测序法）检测基因突变。结果:在该家系中发现多人为遗传性蛋白C与蛋白S联合杂合突变,其中6位家族成员伴有深静脉血栓症状。结合家族中各成员的相关基因变异特点和临床表现,分析了遗传因素和继发性因素对该家系成员静脉血栓发病的影响。结果显示该家系中,蛋白C与蛋白S基因联合缺陷携带者有更高的静脉血栓发生率,但后天继发性因素仍对其最终是否出现血栓症状起重要作用。结论:静脉血栓形成是多因素导致的疾病,蛋白C合并蛋白S基因联合杂合突变是重要的遗传因素,临床上具有较大的异质性,继发性因素使静脉血栓栓塞症的发生率提高。
王杏[5]（2020）在《静脉血栓病人的基因检测与临床特征分析》文中研究说明第一部分 二代测序出凝血组套的建立和在血栓性疾病诊断中的应用[目的]建立实用的出凝血疾病的基因检测方案,用于指导出凝血疾病病因的遗传性危险因素的精准诊断和治疗。[方法]通过对各种二代测序技术的比较和文献研究,建立出凝血疾病基因检测Panel,包含89种与出凝血疾病相关的基因,采用二代测序及Ion S5高通量检测技术。收集苏州大学附属第一医院、苏州市立医院、苏州广慈医院等医院的105例有静脉血栓的病人的标本及临床与家系资料,并进行该Panel的基因检测。[结果]105例血栓性疾病患者中检出81例有85种基因变异,检出率为77.1%,其中基因变异与血液学检测结果相一致的比率为62.9%（51/81）。85个变异中有83例是杂合变异（97.7%）,2例纯合变异（2.3%）。105例患者中,抗凝蛋白相关基因（SERPINC1、PROS1和PROC）的变异总计68例,13例患者携带其他9种基因（F2、F5、F8、PLG、THBD、FGG、HRG、FGB、和PLAT）的变异,85个变异中,27个为未报道新变异发现,其中17种被认为是致病性变异。[结论]本研究研发的出凝血疾病基因检测Panel可快速准确地对出血和血栓性疾病病因进行筛查,帮助诊断。对于静脉血栓性疾病,有必要对患者进行遗传分析,结合基因检测,为高危患者提供适当的干预措施,指导临床诊疗,值得推广使用。第二部分 家族性蛋白C与蛋白S基因联合杂合突变家系的基因变异特点与临床特征分析[目的]对1个蛋白C和蛋白S基因联合杂合突变的家系进行各项抗凝功能检测、基因诊断及临床特征分析。[方法]采集家族成员外周血,分析各项出凝血指标和血浆抗凝蛋白活性,采用二代测序技术（NGS测序法）以及聚合酶链反应（PCR）、双脱氧链终止DNA测序法（Sanger测序法）检测基因突变。[结果]在该家系中发现多位患者为遗传性蛋白C与蛋白S联合杂合突变,其中6位家族成员伴有深静脉血栓症状。结合家族中各成员的相关基因变异特点和临床表现,分析了遗传因素和继发性因素对该家系成员静脉血栓发病的影响。[结论]静脉血栓形成是多因素导致的疾病,蛋白C合并蛋白S基因联合杂合突变是重要的遗传因素,临床上具有较大的异质性,继发性因素使VTE的发生率提高。
孙胜利[6]（2020）在《凝血四项凝固曲线波形分析参数在出凝血疾病中的应用研究》文中研究指明随着全自动凝血检测分析仪技术的不断发展,越来越多的凝血参数应运而生,这些参数丰富了凝血指标的信息,更有助于凝血相关疾病的临床监测。凝固曲线波形分析（Clot waveform analysis,CWA）是由使用凝固法透射光原理检测PT和APTT等凝血指标的凝血分析仪所绘制的凝固曲线波形图。典型的APTT凝固曲线:“x”轴表示时间（s）,“y”轴表示透射光强度（%）,最大透射光强度为100%,最小透射光强度为0%,在0%到100%之间,选择设定的终点（一般设定50%）,并确定此终点下的凝血时间（CT（s））。透射光强度的一阶导数反映了每个时间点的凝血速度,|Min1|（dT/dt）为最大反应速度。透射光强度的二阶导数反映了每个时间点的反应加速度,|Min2|（d2T/dt2）为最大凝血加速度、|Max2|（d2T/dt2）为最大凝血减速度,CWA参数可以获得整个凝血过程的更多信息。目的:建立凝血酶原时间（prothrombin time,PT）、活化部分凝血活酶时间（Activated partial thromboplastin time,APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen activity,Fbg）、凝血酶时间（thrombin time,TT）的 CWA 参数|Min1|、|Min2|、|Max2|的参考区间,并探讨凝血四项的CWA参数在血友病（Hemophilia）、狼疮抗凝物（Lupus anticoagulant,LA）阳性的抗磷脂抗体综合征（antiphospholipid syndrome APS）、遗传性异常纤维蛋白血症中的应用价值。方法:1、125例表观健康人来自2019年8月-2020年1月北京协和医院健康体检中心,应用Sysmex CS-5100全自动血凝分析仪检测凝血四项PT、APTT、Fbg、TT,及CWA参数,建立凝血四项CWA参数|Min1|、|Min2|、|Max2|的参考区间。2、116例同期住院患者,46例凝血因子（FⅧ、FⅨ）缺乏患者、70例LA阳性APS患者检测APTT及APTT的CWA参数。3、5例家系成员中4例（先证者及其祖父、父亲、妹妹）纤维蛋白原功能减低患者（纤维蛋白原活性减低,纤维蛋白原抗原正常）和1例（先证者弟弟）纤维蛋白原功能正常者（纤维蛋白原活性正常,纤维蛋白原抗原正常）,7例继发性纤维蛋白原减低患者（基础病史急性白血病、肿瘤,Fbg<1.50 g/L）,检测Fbg及Fbg的CWA参数。4、使用SPSS 17.0和GraphPad Prism 5.0统计软件对实验室检查结果进行统计学分析,使用Shapiro-Wilk（W检验）验证,若正态分布X±2SD表示参考区间,若是非正态分布以四分位法P25,P75表示参考区间。正态分布的多个样本间比较以方差分析,非正态分布的多个样本间比较以Friedman秩和检验分析,P<0.05表示有统计学差异。结果:1、凝血四项CWA参数参考范围:PT的|Min1|（dT/dt）、|Min2|（d2T/dt2）、|Max2|（d2T/dt2）的参考范围分别为 3.14±1.22、0.56±0.22 和 0.50±0.18;APTT 的|Min1|（dT/dt）、|Min2|（d2T/dt2）、|Max2|（d2T/dt2）的参考范围分别为 4.75±1.71、0.78±0.29和 0.65±0.28;Fbg 的 CT（s）、|Min1|（dT/dt）、|Max2|（d2T/dt2）的参考范围分别为 7.01±1.96、1.22±0.51 和 0.15±0.11;TT 的|Min1|（dT/dt）、|Min2|（d2T/dt2）、|Max2|（d2T/dt2）的参考范围分别为 0.95±0.32、0.14±0.05 和 0.07±0.03。2、血友病A、血友病B患者APTT的CWA参数|Min1|、|Min2|、|Max2|低于健康对照组,凝血因子FⅧ缺乏患者随着凝血因子FⅦ活性减低CWA参数|Min1|、|Min2|、|Max2|明显减低。3、LA 结果在 1.2-1.5 的 APS 患者中 APTT 的 CWA 参数|Min1|（dT/dt）、|Min2|（d2T/dt2）、|Max2|（d2T/dt2）分别为 4.89±1.70、0.75±0.31、0.61±0.30;在 LA1.5-2.0的 APS 患者中 APTT 的 CWA 参数|Minl|（dT/dt）、|Min2|（d2T/dt2）、|Max2|（d2T/dt2）分别为 4.08±1.14、0.59±0.20、0.45±0.19;在 LA>2.0 的 APS 患者中 APTT 的 CWA参数|Min1|（dT/dt）、|Min2|（d2T/dt2）、|Max2|（d2T/dt2）分别为 3.69±1.03、0.47±0.17、0.35±0.14。LA 结果>1.5 的 APS 患者 APTT 的 CWA 参数|Min1|、|Min2|、|Max2|明显低于LA<1.5的APS患者,差异有统计学意义（P<0.05）。4、先证者及其祖父、父亲、妹妹Fbg的检测时间CT值明显高于健康对照组及继发性低纤维蛋白血症患者,Fbg CWA参数|Max2|/|Min1|明显减低于继发性低纤维蛋白血症患者和健康对照组,经基因验证先证者及其祖父、父亲、妹妹均是由于纤维蛋白原FGG-Arg301Cys突变导致的纤维蛋白原异常。结论:1、PT、APTT、Fbg、TT的CWA参考区间的建立,为后续进一步研究提供基础。2、APTT的CWA参数与血友病患者的严重程度有关,对凝血因子FⅧ缺乏患者有一定的提示价值。3、APTT的CWA参数在LA不同阳性程度的APS患者中变化比APTT检测时间CT值更敏感。4、Fbg CWA参数可鉴别因FGG-Arg301Cys突变引起的遗传性异常纤维蛋白原血症患者和获得性纤维蛋白原缺乏症。
张清华[7]（2019）在《凝血因子Ⅻ基因启动子区DNA甲基化及RNA表达水平与原因不明复发性流产的关系》文中研究表明目的:1)了解复发性流产（RSA）病因的分布情况,以及流产次数与流产孕周和流产因素之间的关系;2)分析复发性流产与凝血指标LA、ATⅢ、PT、APTT、TT、Fg、D-Dimer及PLT之间的关系;3)凝血因子Ⅻ（FXⅡ）基因启动子区DNA甲基化及mRNA表达水平与不明原因复发性流产的关系。方法:1)选取2018年期间在新疆医科大学第二附属医院确诊为复发性流产的患者198例,收集患者的一般资料包括年龄、流产次数、流产的孕周,并筛查患者的可能引起复发性流产的因素:夫妻双方遗传因素、女性生殖道因素、内分泌系统异常、生殖道感染、自身免疫异常等,并对这些资料进行回顾性分析。根据患者的流产孕周,分为早期RSA组（<12周组）（155例）和晚期RSA组（≥12周）（43例）;根据流产次数分为流产2次组（123例）和≥3次组（75例）。分析RSA患者的病因,各因素的比例,以及RSA病因在不同流产孕周组和不同流产次数组间的差异;2)选取我院在2018年1月至2018年12月期间收治的198例复发性流产患者作为流产组,选取同期产检正常孕妇198例作为对照1组以及198例未妊娠健康志愿者作为对照2组,对三组研究对象行凝血相关指标检测:狼疮抗凝因子（LA）、凝血酶原时间（PT）、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）、部分活化凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fg）、D-二聚体（D-Dimer）及血小板计数（PLT）;3)选取在2018年,在新疆医科大学第二附属医院妇产科门诊就诊的URSA患者15例,选取同期产检正常孕妇15例作为对照组;进行RNA提取、cDNA合成、荧光定量PCR检测及DNA提取、应用亚硫酸氢盐测序法（Bisulfite sequencing PCR,BSP）测序。结果:1)分析198例RSA患者的病因,染色体异常患者9例,占4.55%;生殖道解剖结构异常患者11例,占5.56%;内分泌系统异常患者36例,占18.18%;生殖道感染患者14例,占7.07%;自身免疫异常患者30例,占15.15%;不明病因患者98例,占49.49%。生殖道结构解剖异常对晚期RSA患者的影响大于早期RSA患者（P<0.05）,其他病因在不同流产孕周组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。每种病因在不同流产次数组间比较差异无统计学意义（P>0.05）;2)流产组、对照1组LA阳性率（17.68%、10.10%）均高于对照2组,流产组LA阳性率高于对照1组,差异有统计学意义（P<0.05）;流产组ATⅢ表达低于对照2组,APTT、PT短于对照2组,FIB、D-Dimer高于对照2组,差异有统计学意义（P<0.05）。经Logistic回归分析,LA、APTT、D-Dimer、ATⅢ、FIB与复发性流产具一定相关性;3)不明原因复发性流产组FXⅡ基因mRNA相对表达量较正常组显着降低,差异有统计学意义（P<0.05）;FXⅡ基因启动子区CPG1与CPG2两个位点甲基化率在病例组显着高表达,差异有统计学意义（P<0.05）。结论:1)复发性流产的发病原因较多且较复杂,本研究中不明原因的复发性流产患者所占比例约一半,其他已知病因包括:夫妻双方染色体可能出现的诸多异常因素、女性生殖道的先天畸形以及后天病变,抗磷脂抗体综合征等免疫相关异常的因素、细菌及病毒的感染、与内分泌有关的诸多疾病等等多种因素。2)复发性流产与凝血相关指标具有相关性,通过监测LA、ATⅢ、PT、APTT、TT、Fg、D-Dimer及PLT,对检测复发性流产及临床治疗提供参考依据;3)本研究发现不明原因复发性流产患者组与对照组凝血因子XⅡ基因表达有差别,凝血因子XⅡ基因表达较对照组明显降低;不明原因复发性流产可能与凝血因子Ⅻ基因启动子区DNA甲基化升高相关;FXⅡ基因在不明原因复发性流产患者中低表达,可能与凝血因子Ⅻ基因启动子区DNA甲基化水平升高相关。
臧加成[8]（2018）在《创伤骨科深静脉血栓流行病学及F12基因多态性研究》文中研究表明目的:对创伤骨科不同部位骨折患者深静脉血栓（Deep vein thrombosis,DVT）的发生情况进行大宗病例量回顾性统计分析,阐述不同部位骨折DVT发生率的流行病学特点。在基因多态性水平探讨临床创伤骨科易栓症患者血浆凝血因子Ⅻ（FⅫ）活性水平、凝血功能指标、F12基因位点rs17876030和rs1801020多态性之间关系以及各指标与DVT发生之间的相关性,旨在探索易栓症的发病机制,结合临床不同部位骨折DVT发生特点进行早期预测,针对性、个体化有效预防,合理治疗提供理论基础。方法:对天津医院2009年2月2013年2月创伤骨科住院患者发生DVT的病历进行回顾性查阅分析,详细记录每个病历的一般资料、临床诊断、骨折部位、受伤机制、DVT发生时间、合并症等情况。对所有数据汇总,按照不同部位骨折分类,计算DVT总体发生情况,及不同部位骨折DVT发生率。第二部分实验设计三组病例进行对照研究。血栓组200例:2015年9月2017年9月创伤骨科收治的骨折患者,此组患者入院后均进行常规抗凝预防DVT治疗,但住院期间仍发生了DVT;对照组100例:为同期住院的骨折患者,采用同样的抗凝策略,住院期间未发生DVT;正常健康组100例,为同期在天津医院门诊进行体检的健康人群。收集入组受试者的血液学标本。测定活化部分凝血活酶时间（APTT）及凝血功能相关指标;通过一期固定法检测FⅫ活性水平;通过酶联免疫法检测FⅫ抗原;直接测序法检测F12基因位点rs17876030和rs1801020基因多态性,分析各检测指标之间的关系及与DVT发生之间的相关性。利用SPSS 19.0软件进行统计学分析。结果:2009年2月2013年2月4年间创伤骨科共收治骨折患者24049例,其中1543例发生了DVT,DVT总体发生率为6.4%。1543例DVT中,下肢骨折占绝大多数,为1503例,占97.4%。其中髋部骨折742例,占48.1%;股骨干骨折178例,占11.5%;股骨股骨髁间和髁上骨折共165例,占10.7%;骨盆、髋臼骨折48例,占3.1%;髌骨骨折110例,占7.1%;胫骨近端骨折79例,占5.1%;胫腓骨骨折91例,占5.9%;踝关节骨折55例,占3.6%;跟骨骨折15例,占1.0%;足部骨折20例,占1.3%。上肢骨折只有40例发生DVT,占DVT总数的2.6%,其中肩关节周围骨折占0.6%;肱骨骨折占1.3%;尺桡骨骨折占0.7%。DVT发生率在上下肢不同部位骨折存在明显差异,下肢骨折总发生率（8.2%）明显高于上肢骨折（0.7%）。下肢骨折中股骨远端骨折DVT发生率最高,为23.1%,股骨干骨折为14.7%,髋关节周围骨折为12.9%,骨盆、髋臼骨折7.3%,髌骨骨折为7.3%,胫骨平台骨折5.8%,胫腓骨骨折2.9%,踝关节骨折2.6%,跟骨骨折1.2%,足部骨折4.7%;上肢骨折中肩部骨折最高,为3.0%,其余部位骨折均小于1%。第二部分基因多态性研究结果:（1）APTT、PT、TT在血栓组和对照组、正常组各组间均无统计学差异（P>0.05）;血栓组中纤维蛋白原含量、D-二聚体与对照组、正常组之间差异均具有统计学意义（P<0.001）,而对照组和正常组之间差异无统计学意义。（2）血栓组FⅫ活性平均为78.3%±21.9%;对照组FⅫ活性平均为97.8%±31.4%;正常组FⅫ活性平均为94.5%±35.7%。血栓组与对照组、正常组FⅫ活性之间的差异存在统计学意义（P<0.05）,对照组和正常组FⅫ活性之间的差异无统计学意义。FⅫ活性与骨折部位、患者年龄、性别之间无明显相关性;FⅫ活性与APTT存在着显着负相关性。（3）血栓组中rs17876030 TT基因型122例（61%）,与对照组中TT基因型34例（34%）、正常组中30例（30%）之间差异具有统计学意义（P<0.01）;血栓组中rs1801020CC基因型115例（57.5%）,与对照组中TT基因型25例（25%）、正常健康组中16例（16%）之间差异具有统计学意义（P<0.01）。（4）rs17876030 TT基因型在血栓组、对照组、正常组中均显着降低FⅫ活性水平,且与CC、CT基因型组间差异具有统计学意义（P<0.05）;rs1801020 CC基因型在血栓组、对照组、正常组中均显着降低FⅫ活性水平,且与TT、CT基因型组间差异具有统计学意义（P<0.05）。血栓组中rs17876030 TT基因型频率最高,且FⅫ活性水平显着降低,rs17876030 TT基因型与血栓形成之间存在显着相关性（P<0.05）;血栓组中rs1801020 CC基因型频率最高,且FⅫ活性水平显着降低,rs1801020 CC基因型与血栓形成之间存在显着相关性（P<0.05）。结论:创伤骨科患者是DVT发生的高危人群,骨折部位与DVT发生率的高低密切相关,不同部位骨折DVT发生率之间差异显着;骨折部位应视为DVT发生最重要的风险因素;临床医生应根据不同骨折部位DVT发生率及相关风险因素对患者进行有效的DVT风险评估并采取个体化、针对性、更合理、更有效防治策略;纤维蛋白原含量及D-二聚体与DVT形成存在着明显的相关性,临床上应针对这两项指标的升高提高警惕和重视,结合患者是否具有其他DVT风险因素进行早期预防和针对性治疗,以期降低DVT发生率;与其他凝血因子不同,FⅫ活性水平与APTT存在着明显的负相关性,APTT的显着延长提示可能存在FⅫ缺陷症,且FⅫ活性水平的显着降低可能与DVT形成密切相关,将来可能作为易栓症的一个有效预测指标;F12基因位点rs17876030和rs1801020多态性与DVT发生之间存在相关性,rs17876030 TT和rs1801020 CC基因型可考虑作为易栓症DVT发生的预测指标。
李端瑞[9]（2018）在《血栓形成相关基因SNP的法医病理学研究》文中进行了进一步梳理目的:肺栓塞（pulmonary embolism,PE）发病急,病死率高,严重威胁人类的健康与生命,为目前常见致死性血管性疾病之一。PE是静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism,VTE）的直接死因,其通常继发于深静脉血栓（deep venous thrombosis,DVT）。研究表明VTE有原发性和/或继发性危险因素参与,其中约有60%涉及原发性危险因素。目前法医病理肺栓塞检案中涉及继发性危险因素的案例屡见不鲜,但对于确定两类危险因素并存的案件中危险因素参与度尚存在一定困难。而原发性危险因素的检测与评估,对确定其在复杂疑难肺栓塞案件中的参与度有指导作用,目前针对肺栓塞死亡案例原发性危险因素的法医学鉴定尚缺乏依据。本研究拟选取致命性肺栓塞案例为研究对象,通过分析血栓形成过程中相关基因位点突变情况及其病理学变化,探讨其变化规律,研究复杂肺栓塞的原发性危险因素筛查体系,以期为该类案件提供分子遗传学的评估指标,也为法医病理肺栓塞鉴定死因分析提供新的理论依据。方法:1样本收集:选取2016-2017年河北医科大学法医鉴定中心16例汉族肺栓塞致死案例患者作为实验组,样本选择标准为:1)相关VTE病史,2)尸体解剖及病理诊断肺栓塞;12例非肺栓塞死亡患者作为对照组,样本选择标准为:1)年龄性别与实验组相匹配,2)既往无DVT和PE病史,3)尸体解剖无血栓形成。2实验方法2.1肺栓塞相关基因位点突变检测提取实验样本静脉血,用试剂盒对样本静脉血进行全基因组DNA提取,并进行DNA定量,PCR扩增样本DNA,PCR产物纯化回收。选取血栓形成相关基因4个单核苷酸多态性（SNP）位点:血小板内皮细胞黏附分子1（PECAM-1）rs668,血栓调节蛋白基因（THBD）rs16984852;蛋白C基因（PROC）rs146922325,rs199469469;2个外显子:内皮细胞蛋白C受体（EPCR）基因第4外显子;PROS1基因第10号外显子。通过对上述SNP位点和外显子进行测序,检测基因突变分布情况和差异性,分析其变化规律。2.2血栓病理染色肺栓塞组分别依据rs668,rs16984852基因分型结果分组。血栓组织经固定、脱水、透明、包埋、连续切片等处理后做HE染色,CD34和α-SMA免疫组织化学染色,观察不同基因型个体血栓中CD34和α-SMA的表达情况。3统计学分析实验数据用SPSS 21.0统计软件进行统计学分析,经卡方检验分析实验组和正常对照组基因型及等位基因分布差异的统计学意义,Logistic回归分析SNP基因型与肺栓塞形成的关系。采用单因素方差分析（ANOVA）,用最小显着差法作两两比较,分析不同基因型CD34和α-SMA差异性,以P<0.05为有显着统计学差异。结果:1肺栓塞相关基因位点突变检测1.1 PECAM-1基因rs668基因型CC、CG和GG在肺栓塞组的分布分别为:2例（12.5%）、12例（75.0%）、2例（12.5%）;等位基因C和G各为:50.0%。在对照组的分布率分别为:2例（16.7%）、2例（16.7%）、8例（66.6%）。等位基因C和G分别为:25.0%、75.0%。肺栓组CG基因型频率明显高于对照组。肺栓塞组与对照组比较各基因型差异有统计学意义（P<0.05）,Logistic回归分析CG基因型与肺栓塞相关,能显着增加肺栓塞风险（P<0.05）。1.2 THBD基因rs16984852基因型GG、GT和TT在肺栓塞组的分布分别为:4例（25.0%）、12例（75.0%）、0;等位基因G和T频率分别为62.5%、37.5%。在对照组的分布分别为:8例（75.0%）、4例（25.0%）和0;等位基因G和T频率分别为83.3%、16.7%。肺栓塞组GT基因型频率明显高于对照组;肺栓塞组和对照组等位基因型差异有统计学意义（P<0.05）。1.3 PROC基因rs146922325基因型肺栓塞组和对照组全部为CC型,rs199469469肺栓塞组和对照组全部为CTT碱基插入突变。EPCR-4和PROS1-10外显子测序未见基因突变位点。其中肺栓塞组有2例、对照组5例样本发现EPCR第4外显子存在132碱基CG基因型改变;对照组2例样本54位碱基为AG,其余各组位点未发现改变。2血栓病理染色2.1 HE染色肺栓塞组内各基因型均可见:腘静脉内混合血栓增生与管壁界限不清,血栓机化,新生小血管穿透入血栓,血栓部分再通。肺动脉内网络大量红细胞和纤维蛋白的红色血栓,血栓与管壁界限清晰。2.2 CD34免疫组织化学染色rs668、rs16984852各基因型组均可见腘静脉血栓组织CD34阳性表达,rs668 CG型组阳性细胞数量明显多于CC型和GG型组,且CG型组与其他两组比较有明显差异（P<0.05）。rs16984852 GT型组阳性细胞数量明显多于GG型组,两组间比较有明显差异（P<0.05）。2.3α-SMA免疫组织化学染色rs668、rs16984852各基因型组均可见腘静脉血栓组织α-SMA阳性表达,rs668 CG型组阳性细胞数量与CC型和GG型组比较有明显差异（P<0.05）。rs16984852 GT型组与GG型组比较有明显差异（P<0.05）。结论:1 PECAM-1基因rs668和THBD基因rs16984852是本实验人群的易感SNP位点,CG和GT基因型分别为主要的危险基因型,与PE相关,有望作为原发性肺栓塞的基因突变筛查位点。PROC基因rs146922325和rs199469469可能不是本人群肺栓塞的易感SNP位点,EPCR-4和PS-10外显子中可能不存在肺栓塞相关SNP位点。2 rs668 CG和rs16984852 GT突变可能通过增加成纤维细胞和血管内皮细胞来影响血栓的机化和再通过程。
郝秀萍,金艳慧,程晓丽,杨丽红,朱丽青,王明山[10]（2016）在《两个遗传性抗凝血酶缺陷症家系的表型与基因突变分析》文中指出目的对两个遗传性抗凝血酶（antithrombin,AT）缺陷症家系进行表型诊断和基因分析,探讨其分子发病机制。方法检测2例先证者及其家系成员凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、纤维蛋白原、抗凝血酶活性（antithrombin activity,AT:A）、抗凝血酶抗原（antithrombin antigen,AT:Ag）、蛋白C活性及蛋白S活性等指标以明确诊断。提取外周血基因组DNA,PCR扩增AT基因全部外显子、侧翼及5′、3′非编码区,PCR产物经纯化后直接测序,寻找基因异常位点,并通过反向测序及银染色进行验证。借助生物信息学软件辅助分析突变对蛋白的影响。结果先证者1的AT:Ag正常但AT:A降低至30%,其大儿子、小儿子、小女儿AT:A在正常值的50%左右;AT基因第2外显子和第5外显子分别存在杂合错义突变c.235C>T（p.Arg47Cys）和两个多态性位点（c.981G>A、c.1011G>A）,同样突变也见于其大儿子、小儿子和小女儿。先证者2的AT:A、AT:Ag分别为39%和103 mg/L,其父亲为57%和114mg/L,均明显低于正常对照;AT基因第3外显子发生杂合缺失突变g.5890-5892delctt,导致p.Phe121丢失,其父亲亦携带该突变位点。SIFT和PolyPhen-2程序对c.235C>T分析表明,错义突变Arg47Cys会对AT蛋白功能产生影响;spdbv软件和PIC程序对g.5890-5892delCTT分析显示,缺失突变导致Phe121与Ala124、Lys125的氢键连接以及与Lys125、Arg47的阳离子-π作用力消失,从而影响蛋白稳定性。结论先证者1表现为Ⅱ型AT缺陷,先证者2表现为Ⅰ型AT缺陷;两例先证者抗凝血酶水平可能与错义突变p.Arg47Cys及缺失突变g.5890-5892delCTT有关。
二、遗传性抗凝因子缺陷症的基因诊断（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、遗传性抗凝因子缺陷症的基因诊断（论文提纲范文）
（2）从基因层面探讨儿童ITP发病机制及扶正解毒方的临床疗效（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 文献综述 |
| 一、中医综述 |
| 1. 中医病名与文献来源 |
| 2. 病因病机 |
| 3. 现代中医对ITP的治疗现状 |
| 4. 小结 |
| 参考文献 |
| 二、西医综述 |
| 1. 病因及发病机制 |
| 2. 诊断与预后 |
| 3. 现代医学对ITP的治疗现状 |
| 4. 基因组医学与儿童ITP |
| 5. 小结 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二部分 临床研究 |
| 一. 临床资料及方法 |
| 1. 研究对象 |
| 2. 研究方法 |
| 3. 结果 |
| 二. 讨论分析 |
| 1. 从基因层面探讨相关基因与ITP的发病关系 |
| 2. 基因检测对ITP患儿诊断和预后的影响 |
| 3. 现代医学治疗现状 |
| 4. 儿童ITP的中医病因病机 |
| 5. 扶正解毒方解读与疗效分析 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 附录1 CRF表 |
| 在校期间主要研究成果 |
| 论文成果 |
| 参与课题 |
| 获得奖项 |
（3）遗传性易栓症的临床和分子遗传学特征研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 研究对象及方法 |
| 1.研究对象 |
| 2.实验方法 |
| 结果 |
| 1.一般资料及临床表现 |
| 2.二代测序结果特点 |
| 3.基因检测与表型检测结果比较 |
| 4.常见血栓相关基因的变异与意义 |
| 讨论 |
| 1.二代测序在血栓性疾病的病因诊断中具有重要价值 |
| 2.本组资料遗传性易栓症的临床表现特征 |
| 3.基因检测有助明确传统抗凝蛋白检测方法难以发现的抗凝异常 |
| 4.部分基因异常及其致栓机制初探 |
| 5.研究的创新点,不足与展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 静脉血栓栓塞症的遗传相关危险因素 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（4）家族性蛋白C与蛋白S基因联合杂合突变家系的基因变异特点与临床特征分析（论文提纲范文）
| 材料和方法 |
| 先证者资料 |
| 血浆样本采集及处理 |
| PC、PS和其他抗凝因子活性检测 |
| PROC、PROS1基因检测 |
| 结果 |
| 基因检测结果 |
| 出凝血指标检测结果 |
| 临床特征分析 |
| 讨论 |
（5）静脉血栓病人的基因检测与临床特征分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一部分 二代测序出凝血组套的建立和在血栓性疾病诊断中的应用 |
| 前言 |
| 研究对象与实验方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 家族性蛋白C与蛋白S基因联合杂合突变家系的基因变异特点与临床特征分析 |
| 前言 |
| 研究对象与实验方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 综述 深静脉血栓的危险因素及临床筛查 |
| 参考文献 |
| 英文缩略词表 |
| 攻读学位期间发表的文章 |
| 致谢 |
（6）凝血四项凝固曲线波形分析参数在出凝血疾病中的应用研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 第一部分 建立凝血四项凝固曲线波形分析参数参考区间并探讨其在血友病中的应用研究 |
| 前言 |
| 对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 活化部分凝血活酶时间凝固曲线波形分析参数在狼疮抗凝物不同程度阳性患者中的应用研究 |
| 前言 |
| 对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 纤维蛋白原凝固曲线波形分析参数在FGG-p.Arg301Cys杂合突变导致遗传性异常纤维蛋白原血症家系中的应用研究 |
| 前言 |
| 对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 综述 CWA在临床中的应用 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（7）凝血因子Ⅻ基因启动子区DNA甲基化及RNA表达水平与原因不明复发性流产的关系（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 198例复发性流产患者病因构成分析 |
| 1 研究内容与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 内容与方法 |
| 1.3 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第二部分 不明原因复发性流产与血栓前状态之间的关系 |
| 1 研究内容与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 内容与方法 |
| 1.3 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第三部分 凝血因子Ⅻ基因启动子区DNA甲基化及RNA表达水平与不明原因复发性流产的关系 |
| 1 研究内容与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 实验材料 |
| 1.3 实验方法 |
| 1.4 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间获得的学术成果 |
| 个人简历 |
| 导师评阅表 |
（8）创伤骨科深静脉血栓流行病学及F12基因多态性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、创伤骨科不同部位骨折深静脉血栓流行病学研究 |
| 1.1 对象和方法 |
| 1.1.1 背景 |
| 1.1.2 病例资料 |
| 1.1.3 研究方法 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 DVT总体发生率 |
| 1.2.2 创伤骨科不同部位骨折DVT发生率 |
| 1.2.2.1 下肢骨折DVT发生率 |
| 1.2.2.2 上肢骨折DVT发生率 |
| 1.3 讨论 |
| 1.3.1 既往研究关于DVT发生率 |
| 1.3.2 创伤骨科不同部位骨折DVT的发生率 |
| 1.3.3 创伤骨科DVT危险因素 |
| 1.3.4 DVT形成的机制 |
| 1.3.5 抗凝策略的演变 |
| 1.3.6 创伤骨科DVT个体化、针对性防治 |
| 1.4 小结 |
| 二、骨折患者DVT发生与F12基因多态性相关性研究 |
| 2.1 背景 |
| 2.2 对象和方法 |
| 2.2.1 研究对象 |
| 2.2.2 标本采集 |
| 2.2.3 实验方法 |
| 2.2.4 统计学分析 |
| 2.3 结果 |
| 2.3.1 受试者一般情况 |
| 2.3.2 凝血功能指标检测结果 |
| 2.3.3 FⅫ活性检测分析结果 |
| 2.3.4 F12基因位点rs17876030和rs1801020多态性分析 |
| 2.3.5 F12基因型和FⅫ活性水平及DVT之间的关系 |
| 2.4 讨论 |
| 2.4.1 骨折患者DVT发生情况 |
| 2.4.2 静脉血栓遗传性因素研究 |
| 2.4.3 凝血因子在血栓发生中的作用 |
| 2.4.4 FⅫ在在血栓形成中的作用 |
| 2.4.5 F12基因突变导致遗传性FⅫ缺陷症与血栓形成 |
| 2.4.6 F12基因多态性、FⅫ活性与骨折患者DVT形成关系 |
| 2.5 小结 |
| 全文结论 |
| 论文创新点 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 综述 静脉血栓栓塞症诊疗及基因学研究进展 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（9）血栓形成相关基因SNP的法医病理学研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 英文缩写 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 静脉血栓栓塞症原发性危险因素研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
四、遗传性抗凝因子缺陷症的基因诊断（论文参考文献）
- [1]高通量测序技术在遗传性出血与血栓性疾病中的应用[J]. 王轲,屈晨雪. 中华检验医学杂志, 2021(08)
- [2]从基因层面探讨儿童ITP发病机制及扶正解毒方的临床疗效[D]. 胡淼. 北京中医药大学, 2021(08)
- [3]遗传性易栓症的临床和分子遗传学特征研究[D]. 毕景楠. 广州医科大学, 2021
- [4]家族性蛋白C与蛋白S基因联合杂合突变家系的基因变异特点与临床特征分析[J]. 王杏,盛广影,张威,赵贇霄,夏利军,江淼. 中国实验血液学杂志, 2021(02)
- [5]静脉血栓病人的基因检测与临床特征分析[D]. 王杏. 苏州大学, 2020(02)
- [6]凝血四项凝固曲线波形分析参数在出凝血疾病中的应用研究[D]. 孙胜利. 北京协和医学院, 2020(05)
- [7]凝血因子Ⅻ基因启动子区DNA甲基化及RNA表达水平与原因不明复发性流产的关系[D]. 张清华. 新疆医科大学, 2019(07)
- [8]创伤骨科深静脉血栓流行病学及F12基因多态性研究[D]. 臧加成. 天津医科大学, 2018(01)
- [9]血栓形成相关基因SNP的法医病理学研究[D]. 李端瑞. 河北医科大学, 2018(12)
- [10]两个遗传性抗凝血酶缺陷症家系的表型与基因突变分析[J]. 郝秀萍,金艳慧,程晓丽,杨丽红,朱丽青,王明山. 中华医学遗传学杂志, 2016(02)