一、Investigation on the Effects of Soluble Programmed Death-1 (sPD-1) Enhancing Anti-tumor Immune Response（论文文献综述）
孔评石,陈美云,滕凤猛[1]（2021）在《可溶性程序性死亡受体-1、可溶性程序性死亡配体-1和γ-干扰素在晚期肿瘤患者血清中的表达特征和临床意义》文中研究说明目的探讨可溶性程序性死亡受体-1（sPD-1）、可溶性程序性死亡配体-1（sPD-L1）和γ-干扰素（IFN-γ）在晚期肿瘤患者血清中的表达特征及其临床意义。方法检测晚期肺癌患者（肺癌组）和消化道肿瘤患者（消化道肿瘤组）血清免疫标志物sPD-1、sPD-L1、IFN-γ和肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）、糖类抗原153（CA153）、糖类抗原199（CA199）、糖类抗原724（CA724）、细胞角蛋白19片段（Cyfra211）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）的水平,分析其与健康人（体检组）和肺炎患者（肺炎组）间的差异;分析肿瘤患者IFN-γ及上述肿瘤标志物对sPD-1、sPD-L1的影响;分析sPD-1与sPD-L1,sPD-L1与IFN-γ的相关性。结果消化道肿瘤组和肺癌组CEA水平高于肺炎组和体检组（P<0.01）;消化道肿瘤组CA125水平高于肺炎组（P<0.05）;肺癌组CA153水平高于肺炎组（P<0.05）;消化道肿瘤组CA199水平高于体检组（P<0.01）;消化道肿瘤组CA724水平高于肺炎组（P<0.05）;肺癌组、消化道肿瘤组Cyfra211水平高于体检组和肺炎组（P<0.01）;肺癌组NSE水平高于体检组（P<0.05）;肿瘤患者sPD-1和sPD-L1水平相对肺炎患者和体检者有升高趋势,其中消化道肿瘤组sPD-1水平高于体检组（P<0.05）;消化道肿瘤组sPD-L1/IFN-γ高于肺炎组（P<0.01）。不同水平IFN-γ的患者其sPD-1和sPD-L1分布差异有统计学意义（P<0.01）;sPD-1与sPD-L1在肺癌患者、消化道肿瘤患者和全部肿瘤患者中均呈正相关（r=0.688、0.594、0.550,P<0.05）;在肺炎患者中IFN-γ与sPD-L1呈正相关（r=0.547,P<0.05）。结论 sPD-1与sPD-L1在晚期肿瘤患者外周循环中整体呈高表达并且具有同步变化趋势;IFN-γ水平会影响sPD-1和sPD-L1的分布,sPD-1、sPD-L1和IFN-γ的表达特征对反映晚期肿瘤的免疫状态具有重要参考价值,在肿瘤的临床诊疗中具有潜在的生物标志物价值。
陈婧,高玉华,马丹丹,吴圆圆,王艳丽[2]（2021）在《帕博利珠单抗联合培美曲塞、顺铂在食管鳞癌术前新辅助化疗中的效果及对SCCA、CEA、PD-1/PD-L1的影响》文中指出目的探讨帕博利珠单抗联合培美曲塞、顺铂在食管鳞癌术前新辅助化疗中的应用效果,以及对鳞状上皮细胞癌抗原（SCCA）、癌胚抗原（CEA）、程序性死亡分子-1/程序性死亡分子-1配体（PD-1/PD-L1）的影响。方法选取2019年1月—2020年9月我院收治的98例食管鳞癌,根据治疗方法的不同分为研究组和对照组各49例。对照组予培美曲塞、顺铂术前新辅助化疗,研究组予帕博利珠单抗联合培美曲塞、顺铂术前新辅助化疗。比较2组近期疗效、手术切除率,化疗前、化疗后（术前）、术后3 d SCCA、CEA、细胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）及血清可溶性PD-1（sPD-1）、可溶性PD-L1（sPD-L1）、sPD-1/sPD-L1水平,生活质量改善及不良反应情况。结果研究组疾病缓解率较对照组高（P<0.05）。2组手术总切除率比较差异无统计学意义（P>0.05）,研究组R0切除率高于对照组（P<0.05）。2组化疗后（术前）、术后3 d血清SCCA、CEA、CYFRA21-1、sPD-1、sPD-L1水平均较化疗前明显下降,且研究组降幅高于对照组,差异有统计学意义（P<0.05,P<0.01）。研究组化疗后（术前）和术后3 d、对照组术后3 d血清sPD-1/sPD-L1水平较化疗前显着下降,且研究组化疗后（术前）、术后3 d血清sPD-1/sPD-L1水平低于对照组,差异有统计学意义（P<0.05,P<0.01）。研究组生存质量改善率高于对照组（P<0.05）。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论食管鳞癌患者术前采用帕博利珠单抗联合培美曲塞、顺铂新辅助化疗,能显着提高疾病缓解率,下调血清SCCA、CEA、CYFRA21-1水平,抑制PD-1/PD-L1途径,提高手术效果,改善患者预后。
王琦,蒋敬庭[3]（2021）在《可溶性程序性死亡蛋白-1抗肿瘤临床应用的研究进展》文中认为程序性死亡蛋白-1（programmed death protein 1,PD-1）是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制穿膜蛋白,在限制慢性炎症、感染或肿瘤中T细胞的活性方面起重要作用。可溶性PD-1（soluble PD-1,s PD-1）是由PD-1缺失3号外显子的转录剪接体转录翻译而来,无法形成穿膜区,但其具有胞外结构域,具有与配体PD-L1/PD-L2结合的能力,能激活T细胞并促进DC成熟,而发挥抗肿瘤作用。随着免疫疗法及免疫检查点阻断治疗的出现并逐渐成为肿瘤治疗的新兴手段,关于PD-1及其抗体的基础及临床转化研究也成为肿瘤研究的热点之一。不同形式的PD-1被发现,意味着PD-1可能在机体中发挥着更加复杂及多面的功能,因此对于s PD-1的研究也逐渐展开及深入。本文就s PD-1作为肿瘤诊断、疗效预测及预后评估的潜在标志物及联合抗肿瘤免疫治疗中的临床应用研究进展作一综述,以期了解sPD-1在抗肿瘤治疗中的重要作用,为肿瘤免疫治疗提供新思路、新方法和新策略。
姜静[4]（2021）在《过敏性紫癜儿童血清可溶性PD-1、可溶性PD-L1水平及其临床意义》文中研究指明目的:过敏性紫癜（Henoch-Schonlein Purpura,HSP）是儿童时期常见的系统性血管炎性疾病,目前其发病机制尚未完全阐明,可能涉及T细胞功能紊乱、细胞因子分泌异常、炎症介质的参与等多方面。T细胞的活化和增殖过程中,主要依赖于“双信号”系统调控,协同刺激分子与T细胞表面的相应受体或配体结合介导第二信号,第二信号包括CD28/CD80正性信号分子、CTLA-4/CD80负性信号分子以及PD-1/PD-L（PD Ligand）负性信号分子等。程序死亡受体1（programmed death 1,PD-1）及其配体程序性死亡受体-配体（programmed death-ligand,PD-L）结合,可有效抑制T细胞活化、增殖及细胞因子产生,致使效应性T细胞的功能抑制,在机体免疫系统中发挥负性调控作用。PD-1/PD-L信号通路对儿童HSP的影响目前未见报道。探讨HSP儿童血清可溶性PD-1（Soluble PD-1,sPD-1）和可溶性PD-L1（Soluble PD-L1,sPD-L1）的表达特点及临床意义。方法:选取2020年2月至2021年1月在青岛大学附属医院心肾免疫儿科住院治疗的HSP患儿40例作为研究对象,根据有无肾脏损伤,分为HSP无肾损害组（NHSPN 18例）及HSP有肾脏损害组（HSPN 22例）。同时选取在我院儿童保健科门诊查体的健康同龄儿30例作为正常对照组。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测所有儿童外周血清sPD-1、sPD-L1、IFN-γ及IL-4水平。流式细胞术检测外周血T淋巴细胞亚群。同时检测HSPN患儿24小时尿蛋白定量水平。利用统计学软件SPSS22.0进行统计学分析,运用方差分析比较各组间的sPD-1、sPD-L1、IFN-γ及IL-4的水平差异,并对HSP组患儿sPD-1、sPD-L1水平与血清中IL-4水平、IFN-γ水平、IFN-γ/IL-4比值以及外周血T淋巴细胞亚群水平、24小时尿蛋白定量进行相关性分析。结果:1.HSP组儿童外周血sPD-1水平（48.73±13.52 ng/ml）明显高于正常对照组（26.54±10.02 ng/ml）,其差异有统计学意义（P<0.01）;HSPN组外周血sPD-1水平（54.12±14.63 ng/ml）高于NHSPN组（43.05±12.79 ng/ml）（P<0.05）;HSPN组血清sPD-1水平与24小时尿蛋白定量呈正相关（r=0.436,P<0.01）。2.HSP组儿童外周血sPD-L1水平（692.31±205.46 pg/ml）与正常对照组（746.81±186.52 pg/ml）比较差异无统计学意义（P>0.05）;HSPN组外周血sPD-L1水平（685.83±179.86 pg/ml）与NHSPN组（708.26±164.32 pg/ml）比较无显着性差异（P>0.05）。3.T淋巴细胞亚群结果:HSP组患儿CD3+CD4+T细胞明显降低,CD3+CD8+T细胞及CD3+HLADR+活化T细胞显着升高（t=4.23,P<0.01;t=4.36,P<0.01;t=24.14,P<0.01）,CD3+T细胞与正常对照组比较无差异（t=2.58,P>0.05）。4.HSP组儿童外周血清中IFN-γ水平（21.76±7.02 pg/ml）明显低于正常对照组（27.93±11.46 pg/ml,P<0.05）;IL-4水平（34.56±10.12 pg/ml）高于正常对照组（14.36±4.86 pg/ml,P<0.01）;IFN-γ/IL-4比值（0.69±0.35）明显低于正常对照组（1.58±0.60,P<0.01）。5.HSP组儿童外周血sPD-1水平与CD3+CD8+T细胞及CD3+HLADR+活化T细胞百分比均呈正相关（r=0.437,P<0.05;r=0.426,P<0.05）,与CD3+CD4+T细胞及CD3+T细胞百分比均无相关性（r=-0.124,P>0.05;r=0.108,P>0.05）;HSP组外周血sPD-1水平与血清中IL-4水平呈正相关（r=0.412,P<0.01）;与血清中IFN-γ/IL-4比值呈负相关（r=-0.515,P<0.01）;与血清中IFN-γ水平无相关性（r=0.214,P>0.05）。6.HSP组儿童外周血sPD-L1水平与CD3+T细胞、CD3+CD4+T细胞、CD3+CD8+T细胞及CD3+HLADR+活化T细胞百分比均无相关性（P均>0.05）;HSP组外周血sPD-L1水平与血清中IL-4、IFN-γ、IFN-γ/IL-4比值均无相关性（P均>0.05）。结论:1.HSP儿童外周血sPD-1水平明显升高,HSPN组sPD-1水平高于NHSPN组,HSPN组sPD-1水平与24小时尿蛋白定量呈正相关,提示sPD-1在HSP及NHSPN的发生发展中具有重要意义。2.增高的sPD-1可能通过抑制PD-1/PD-L1负性通路,导致T细胞亚群失衡,影响T细胞的免疫功能,在HSP发病中发挥一定作用。
张泰榕[5]（2021）在《免疫检查点分子TIM-3、PD-1及其配体PD-L1在DLBCL的表达及其在肿瘤免疫中的生信分析》文中研究说明目的:分析T细胞免疫球蛋白和黏蛋白-3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain protein-3,TIM-3）、程序性细胞死亡受体1（programmed cell death protein 1,PD-1）及其配体程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand 1,PD-L1）的结构和功能,进而在弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma,DLBCL）验证各自的表达及作用,期望为相应免疫抑制剂应用于DLBCL提供依据。方法:1.通过Uniprot查询蛋白编号,NCBI查询氨基酸序列,Prot Param分析蛋白的理化性质,Prot Scale分析蛋白的疏水性质,Signal P-5.0分析信号肽,TMHMM预测跨膜结构域,SOPMA预测二级结构,String分析蛋白质互作网络,David和R进行GO和KEGG分析。2.利用GEPIA 2数据库分析TIM-3、PD-1、PD-L1基因在DLBCL中的表达情况。使用TIMER数据库分析在DLBCL的肿瘤微环境中,TIM-3、PD-1、PD-L1基因表达情况与免疫浸润之间的关系。3.利用免疫组织化学技术检测TIM-3、PD-1、PD-L1蛋白在DLBCL的不同细胞中的表达,分析其表达与临床病理特征的关系,K-M法进行生存分析。结果:1.TIM-3蛋白由301个氨基酸组成,属于稳定的亲水性蛋白,存在常规分泌通路和跨膜区域,二级结构以无规卷曲为主,蛋白互作网络分析显示TIM-3蛋白与LGALS9、LAG3、CEACAM1、CTLA4、IL-2、PD-L1、TBX21、FOXP3、PD-1、CD160等蛋白关系密切,GO和KEGG发现TIM-3蛋白参与的生物过程和信号通路大多都与免疫反应相关。2.PD-1蛋白由288个氨基酸组成,属于不稳定的亲水性蛋白,存在常规分泌通路和跨膜区域,二级结构以无规卷曲为主,蛋白互作网络分析显示PD-1蛋白与PD-L1、PD-L2、PTPN11、PTPN6、CD3E、LCK、HLA-DRB1、CD3D、CD4、HLA-DQB1等蛋白关系密切,GO和KEGG发现PD-1蛋白参与的生物过程和信号通路大多都与免疫反应相关。3.PD-L1蛋白由290个氨基酸组成,属于稳定的亲水性蛋白,存在常规分泌通路和跨膜区域,二级结构以无规卷曲为主,蛋白互作网络分析显示PD-L1蛋白与PD-1、PTPN11、PD-L2、CTLA4、CD80、CD3E、LCK、HLA-DRA、HLA-DQB2、CD4等蛋白关系密切,GO和KEGG发现PD-L1蛋白参与的生物过程和信号通路大多都与免疫反应相关。4.GEPIA 2显示TIM-3、PD-1、PD-L1基因在DLBCL中的表达明显高于在正常组织中的表达,但TIM-3、PD-1、PD-L1基因对DLBCL的预后无影响。5.TIMER显示TIM-3基因的表达水平与中性粒细胞、树突状细胞（dendritic cell,DC）浸润呈正相关;PD-1基因的表达水平与CD4+T、CD8+T细胞浸润呈正相关;PD-L1基因的表达水平与中性粒细胞浸润呈正相关。6.免疫组化显示TIM-3和PD-1在DLBCL组织的表达低于反应性增生淋巴结组织,PD-L1则相反。TIM-3在肿瘤细胞的阳性率为48.0%（59/123）,TIM-3在血管内皮细胞的阳性率为39.0%（46/118）,PD-1在肿瘤细胞的阳性率为26.4%（32/121）,PD-1在肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte,TIL）的阳性率为8.3%（10/120）,PD-L1在肿瘤细胞的阳性率为12.5%（15/120）,PD-L1在TIL的阳性率为1.7%（2/120）。7.在肿瘤细胞的表达上,TIM-3+和TIM-3-在所有临床病理特征上均无显着性差异;在血管内皮细胞的表达上,TIM-3+和TIM-3-在民族和IPI评分有差异但无相关。PD-1+肿瘤细胞与结内和Ki-67指数≤60%正相关;PD-1+TIL与彝族、藏族、回族、纳西族和傈僳族正相关、与结外负相关、与Ki-67指数>60%负相关。在肿瘤细胞和TIL的表达上,PD-L1阳性组和阴性组在各项临床病理特征的差异均无显着性。8.TIM-3在肿瘤细胞和血管内皮细胞共表达与各项临床病理特征均无相关。PD-1在肿瘤细胞和TIL共表达分别与年龄、彝族、藏族、回族、纳西族和傈僳族负相关,与结外、Ki-67指数>60%正相关,与其它特征无相关。PD-L1在肿瘤细胞和TIL共表达与各项临床病理特征均无相关。9.TIM-3和PD-1、PD-L1分别在肿瘤细胞、血管内皮细胞和TIL的组间共表达在各项临床病理特征均无差异。10.TIM-3在肿瘤细胞的表达与TIM-3在血管内皮细胞的表达正相关,TIM-3在肿瘤细胞的表达与PD-L1在肿瘤细胞的表达正相关,TIM-3在肿瘤细胞的表达与PD-L1在TIL的表达正相关。PD-1在肿瘤细胞的表达与PD-1在TIL的表达正相关,PD-L1在肿瘤细胞的表达与PD-L1在TIL的表达正相关。11.生存时间与年龄负相关,与Hans分型正相关,与BCL-6的表达正相关,患病年龄≤60岁的群体的预后好于患病年龄>60岁的群体,CD3阴性组的预后好于CD3阳性组,PD-L1-TIL组的预后好于PD-L1+TIL组。结论:1.TIM-3、PD-1、PD-L1蛋白都属于亲水性、高脂溶性分泌蛋白,二级结构均以无规卷曲为主,有利于与其他蛋白质结合发挥作用。2.TIM-3、PD-1、PD-L1蛋白之间存在较紧密的互相作用关系,且主要在免疫反应过程中发挥作用。3.TIM-3、PD-1、PD-L1基因在生信中均显示对预后上无影响,后续实验仅发现PD-L1+TIL是DLBCL患者预后的不利因素。4.TIM-3、PD-1、PD-L1基因可能通过调节肿瘤微环境中免疫细胞浸润对DLBCL的免疫逃逸产生影响。
陈聪[6]（2021）在《肝癌患者外周血可溶性PD-1与肝癌标本检测PD-1的相关性及预后的关系》文中研究说明目的:检测肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）患者外周血可溶性程序性死亡受体1（soluble Programmed Death-1,sPD-1）及肝癌组织标本程序性死亡受体1（programmed death-1,PD-1）的表达水平,并分析sPD-1与PD-1表达水平之间的相关性及与肝癌的预后关系。方法:1.通过分析选取2019年11月至2020年12月就诊于内蒙古医科大学赤峰临床医学院术前通过CT/MRI、PET-CT、超声造影（contrast-enhanced ultrasonography,CEUS）或穿刺活组织检查诊断为原发性肝癌的49位患者作为研究对象。分别使用免疫组化法及酶联免疫吸附实验（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）检测49位肝癌患者肝切除术后肝癌组织标本中PD-1及外周静脉血中sPD-1表达情况,并通过统计学分析PD-1表达程度及sPD-1的浓度之间的相关性及两者分别与HCC患者临床病理特征的关系及临床意义。2.检索Pub Med、Cochrane Library、Embase、中国知网（CNKI）、万方、中国生物医药数据库（CBM）等数据库中研究PD-1及sPD-1与肝癌预后关系的文献,并根据纳入和排除标准进行筛选,收集纳入文献的生存数据,应用Revman5.3.5和Stata/MP16.0软件进行Meta分析sPD-1、PD-1表达水平与肝癌预后的关系。结果:1.肝癌组织标本PD-1免疫组化染色结果显示:49例中有45例检测出PD-1的表达,阳性检出率为91.8%。PD-1阳性表达组中的弱阳性表达（+）22例,中度阳性表达（++）23例。2.肝癌患者外周血sPD-1 ELISA结果显示:肝癌患者静脉血sPD-1浓度在521.76-3432.06pg/ml的区间内,平均浓度为1508.81pg/ml。对肝癌患者外周血sPD-1及肝癌组织标本PD-1表达水平的相关性分析表示:PD-1阴性表达组的sPD-1的浓度明显高于阳性表达组（P=0.006）,其中PD-1中度阳性表达组患者中sPD-1表达水平明显低于PD-1弱阳性表达组,且PD-1中度阳性表达组与弱阳性表达组间的差异有统计学意义（P=0.019）。通过Speamran相关分析认为肝癌患者病理组织PD-1是否表达与外周血sPD-1的浓度之间不存在相关性（rs=﹣0.242,P=0.093）。但是肝癌患者病理组织PD-1表达程度（阴性、弱阳性及中度阳性）与外周血sPD-1的浓度之间存在负相关（rs=﹣0.462,P=0.001）。而且患者外周血sPD-1的浓度与病理组织PD-1阳性表达强弱程度之间存在负相关（rs=﹣0.431,P=0.003）。3.分析肝癌患者外周血sPD-1及肝癌组织标本PD-1表达水平分别与HCC患者临床病理特征的关系显示:在PD-1阳性表达的45例肝癌中,弱阳性表达组的中分化患者人数占比最高,中度阳性表达组中的低分化患者人数占比最高,且差异具有统计学意义（P=0.000）。通过Speamran相关分析,肝癌组织标本PD-1阳性表达强弱程度与病理分级之间存在负相关（rs=﹣0.538,P=0.000）。49例不同病理分级的患者,低分化患者的外周静脉血sPD-1浓度明显低于中分化以及高分化的患者(P低-中=0.011,P低-高=0.003);中分化患者的sPD-1浓度虽然略低于高分化的患者,但差异无统计学意义(P中-高=1.000)。通过Speamran相关分析,外周血sPD-1浓度与病理分级之间存在正相关（rs=0.511,P=0.000）。临床分期、肝功能分级、肿物大小、AFP表达水平及是否可见脉管侵犯等其他临床及病理特征均未发现与HCC患者外周血sPD-1浓度、病理组织中PD-1表达程度之间存在明显差异及相关性。4.Meta分析结果显示:PD-1高表达组和PD-1低表达组之间的OS存在差异（Hr=1.30;95%CI:1.02∽1.65）,且具有统计学意义（Z=2.12,P<0.05）。意味着PD-1表达程度高预示着肝癌患者较差的总生存期,预后更差。sPD-1浓度高组和sPD-1浓度低组之间的OS差异无显着性（Hr=0.95;95%CI:0.32∽2.97）,且无统计学意义（Z=0.09,P>0.05）。结论:1.肝癌患者外周血sPD-1与肝癌组织标本PD-1的表达水平之间存在负相关。2.肝癌患者外周血sPD-1表达水平与肝癌患者病理分级之间存在正相关,而肝癌组织标本PD-1阳性表达强弱程度与病理分级之间存在负相关。肝癌患者临床分期、肝功能分级、肿物大小、AFP表达水平及是否可见脉管侵犯等其他临床及病理特征与外周血sPD-1、肝癌组织标本PD-1表达水平之间无相关性。3.Meta分析显示PD-1表达程度高预示着肝癌患者较差的总生存期,预后更差。
王鑫,王珂,刘烨磊,吴胜东,陆才德[7]（2021）在《可溶性PD-1/PD-L1在肝癌中的研究进展》文中指出肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是肝脏最常见的原发性肿瘤,免疫疗法的诞生为晚期HCC患者治疗带来新的希望。在各种免疫治疗方法当中,程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death- 1,PD-1）及其配体程序性死亡受体配体-1（programmed cell death-ligand 1,PD-L1）成为近期研究热点,PD-1/PD-L1信号通路降低了免疫应答中的效应T细胞活性从而发生肿瘤免疫逃逸,其可溶性程序性细胞死亡蛋白-1（soluble programmed cell death-1;SPD-1）及其配体程序性死亡受体配体-1（soluble programmed cell death-ligand 1;SPD-L1）也增加了PD-1/PD-L1信号通路组成和功能的复杂性及多样性,本文就SPD-1/ SPD-L1在HCC中的研究作系统性综述。
刘娇,李毅,张诗琬,冉紫晶,赵川,骆华宇,谢巍[8]（2021）在《慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗循环血中sPD-1/sPD-L1与T淋巴细胞亚群相关性分析》文中研究说明目的检测慢性乙型肝炎CHB患者循环血可溶性程序性死亡因子sPD-1/可溶性程序性死亡因子配体-1sPD-L1的水平表达,了解抗乙肝病毒治疗对CHB患者循环血sPD-1/sPD-L1表达水平的影响,分析sPD-1/sPD-L1与ALT、AST、HBV DNA水平间的相关性,探讨sPD-1/sPD-L1水平与CHB患者循环血T淋巴细胞亚群间的关系。方法采用酶联免疫法检测各观察时点的sPD-1/sPD-L1水平表达,运用实时荧光定量PCR法检测HBV-DNA载量,采用化学发光法检测乙肝病毒感染标志物,及运用全自动生化分析仪测定肝功能指标。结果治疗前CHB患者循环血sPD-1、sPD-L1表达水平,较健康体检者组及HBV携带者组高表达（P<0.01）;随着抗乙肝病毒治疗时间的延长,其表达水平逐渐下降,在抗乙肝病毒治疗第24周时循环血sPD-1、sPD-L1表达水平较治疗前显着下调（P<0.01）,较健康体检者组、HBV携带者组比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗前CHB患者ALT、AST、TBIL表达水平及HBV DNA载量与sPD-L1水平间呈正相关;治疗24周后CHB患者循环血中ALT、AST、TBIL表达水平、HBV DNA载量与sPD-1/sPD-L1水平间均无相关性。治疗前CHB患者循环血sPD-1与CD3+T与CD4+T、CD8+T淋巴细胞亚群水平正相关;治疗24周后CHB患者循环血中sPD-1、sPD-L1水平与CD3+T、CD4+T、CD8+T淋巴细胞亚群水平间均无相关性。结论抗病毒治疗能抑制HBV DNA复制并调节CHB患者循环血中sPD-1、sPD-L1及T淋巴细胞各亚群水平表达,可在一定程度上反应肝组织损伤程度和HBV的复制水平。
王绅宇[9]（2020）在《分泌可溶性PD1的CAR T细胞增强抗肿瘤效果的研究》文中研究说明目的:近年来,靶向CD19的CAR T细胞治疗B细胞肿瘤取得了显着疗效,但复杂的肿瘤微环境会导致肿瘤免疫逃逸。PD1/PDL1信号通路在此过程中起到重要作用,可溶性PD1（sPD1）可以与PDL1结合,减少PD1/PDL1信号对CAR T细胞的免疫抑制作用。本课题旨在探究分泌sPD1的CAR T细胞的抗肿瘤效果,为肿瘤的免疫治疗提供一种新思路。方法:1.制备用于转导T细胞和肿瘤细胞系的慢病毒。2.体外功能实验阶段,用流式细胞仪检测慢病毒载体的转导效率和转导后2nd CAR T和2nd-sPD1 CAR T细胞对肿瘤细胞的杀伤情况,用ELISA检测sPD1的分泌以及IFN-γ,TNF-α和IL-2等细胞因子的表达情况。3.构建NALM6-PDL1小鼠模型,回输2nd CAR T和2nd-sPD1 CAR T细胞,用活体成像技术检测小鼠体内肿瘤负荷,完成体内功能检测。4.利用流式细胞仪检测CAR T细胞活化表型相关分子CD25、CD107a,分化表型相关分子CD62L、CD45RA以及抗凋亡分子Bcl2等表达情况,从不同角度分析2nd-sPD1 CAR-T细胞抗肿瘤的机制。5.利用生物能量分析仪检测CAR T细胞糖酵解及氧化磷酸化水平,从代谢的角度分析2nd-sPD1 CAR T细胞功能。6.利用RNA测序检测2nd CAR T和2nd-sPD1 CAR T细胞的差异性基因表达,用生物信息学手段从转录水平进行分析。结果:1.成功制备2nd-sPD1 CAR T细胞,构建表达CD19和/或PDL1的K562,NALM6,786o肿瘤细胞系。2.2nd CAR T和2nd-sPD1 CAR T细胞分别与表达CD19和/或PDL1的肿瘤细胞系共孵育,结果显示共表达CD19和PDL1的肿瘤细胞会引起2nd-sPD1 CAR T的细胞因子,如IFN-γ,TNF-α和IL-2等分泌水平升高,并且2nd-sPD1 CAR T细胞的抗肿瘤能力增强。3.活体成像结果显示,2nd-sPD1CAR T组的NALM6-PDL1小鼠体内肿瘤负荷程度较低,说明2nd-sPD1 CAR T细胞对于肿瘤的抑制效果更强。4.流式细胞检测结果显示,在与肿瘤细胞共孵育后,受到肿瘤特异性抗原CD19刺激,2nd-sPD1 CAR T细胞活化表型相关的CD25和CD107a水平升高;在单独培养第8天和第15天,2nd-sPD1 CAR T组的CD45RA+CD62L+幼稚T细胞和CD62L+中央记忆性T细胞群体总占比（82.7%,88.8%）大于2nd CAR T组（68.9%,69.4%）,抗凋亡分子Bcl2表达水平也高于2nd CAR T组。5.生物能量分析仪显示,与对照组相比,无论是否有肿瘤抗原刺激,2nd-sPD1 CAR T组细胞糖酵解都维持在较低水平,但与肿瘤细胞共孵育后,氧化磷酸化水平升高。6.RNA-seq结果显示,与对照组相比,2nd-sPD1 CAR T细胞与早期记忆T细胞、非耗竭型T细胞以及幼稚T细胞相关的基因表达水平更高,与糖酵解、细胞凋亡等相关基因表达水平较低。结论:1.2nd-sPD1 CAR T细胞只对共表达CD19和PDL1的肿瘤细胞产生阳性结果,推测是sPD1阻断了肿瘤细胞表面PDL1对CAR T细胞功能的抑制,从而增强对肿瘤细胞的杀伤作用。2.对接种NALM6-PDL1肿瘤细胞的小鼠模型肿瘤控制作用更好,说明了2nd-sPD1 CAR T细胞在体内复杂的情况下也增强对肿瘤细胞的控制。3.单独培养时,2nd-sPD1 CAR T组幼稚T细胞和中央记忆性T细胞比重较大,Bcl2分子表达水平较高,说明2nd-sPD1 CAR T细胞分泌的sPD1对维持细胞的“干”性和抵抗PDL1引起的凋亡有帮助。受到CD19刺激后,2nd-sPD1 CAR T细胞组的CD25和CD107a表达水平较2nd CAR T组更高,说明sPD1对CAR T细胞的预活化强度也有提高作用。4.细胞能量代谢分析中2nd-sPD1 CAR T细胞较低的糖酵解水平与受到肿瘤抗原刺激后较高的氧化磷酸化水平,验证了2nd-sPD1CAR T细胞具有更好的“干”性。5.在转录水平对2nd-sPD1 CAR T细胞的RNA测序结果与细胞功能检测结果相互印证。利用CAR T细胞分泌可溶性PD1为今后肿瘤的免疫治疗研究提供了一种新思路。
陈聪,陈金明,李乐[10]（2020）在《肿瘤中可溶性免疫检查点sPD-1的相关研究进展》文中研究指明程序性死亡蛋白1（PD-1）是免疫系统中的膜结合型免疫检查点,可双重抑制T细胞的活化,在治疗感染、癌症和自身免疫性疾病中发挥了关键作用。可溶性PD-1（sPD-1）是以可溶性形式存在的检查点,作为内源性分子,不仅不会引起人体发生免疫排斥反应,弥补单克隆抗体的不足,并且存在于外周血,具有易于获得的特点。另外sPD-1能够竞争性阻断PD-1/PD-L1通路、促进树突状细胞（DC）成熟、增强T细胞的功能、具有肿瘤生物标志物及预测预后的潜能,还与癌性疼痛有关。因此,越来越需要研究sPD-1的功能及开发相关治疗方法。本文将从可溶性免疫检查点sPD-1的产生机制和功能及其在生物标志物、治疗方法等方面的相关研究进展做以简要综述。
二、Investigation on the Effects of Soluble Programmed Death-1 (sPD-1) Enhancing Anti-tumor Immune Response（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、Investigation on the Effects of Soluble Programmed Death-1 (sPD-1) Enhancing Anti-tumor Immune Response（论文提纲范文）
（1）可溶性程序性死亡受体-1、可溶性程序性死亡配体-1和γ-干扰素在晚期肿瘤患者血清中的表达特征和临床意义（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 方法 |
| 1.3 统计学处理 |
| 2 结 果 |
| 2.1 各组肿瘤标志物水平比较 |
| 2.2 各组免疫指标水平比较 |
| 2.3 不同水平肿瘤标志物和IFN-γ对sPD-1、sPD-L1的影响 |
| 2.4 各项免疫指标的相关性分析 |
| 3 讨 论 |
（2）帕博利珠单抗联合培美曲塞、顺铂在食管鳞癌术前新辅助化疗中的效果及对SCCA、CEA、PD-1/PD-L1的影响（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 入选标准 |
| 1.3 治疗方法 |
| 1.4 观察指标 |
| 1.4.1 近期疗效： |
| 1.4.2 手术切除率： |
| 1.4.3 血清SCCA、CEA、细胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)水平： |
| 1.4.4 sPD-1、sPD-L1、sPD-1/sPD-L1水平： |
| 1.4.5 生活质量改善率： |
| 1.4.6 不良反应发生率： |
| 1.5 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 近期疗效比较 |
| 2.2 手术切除率比较 |
| 2.3 血清SCCA、CEA、CYFRA21-1水平比较 |
| 2.4 血清sPD-1、sPD-L1、sPD-1/sPD-L1水平比较 |
| 2.5 生存质量改善情况比较 |
| 2.6 不良反应比较 |
| 3 讨论 |
（3）可溶性程序性死亡蛋白-1抗肿瘤临床应用的研究进展（论文提纲范文）
| 1 s PD-1的结构与功能 |
| 2 s PD-1作为标志物在临床中的应用 |
| 2.1 s PD-1的检测方法 |
| 2.2 s PD-1在肿瘤诊断中的应用 |
| 2.3 s PD-1在疗效预测中的应用 |
| 2.4 s PD-1在预后评估中的应用 |
| 3 s PD-1在抗肿瘤治疗中的应用 |
| 3.1 与其他生物治疗联合应用 |
| 3.2 与抗肿瘤疫苗联合应用 |
| 3.3 与CAR-T细胞治疗联合应用 |
| 3.4 与细胞因子联合应用 |
| 4 展望 |
（4）过敏性紫癜儿童血清可溶性PD-1、可溶性PD-L1水平及其临床意义（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 研究对象与方法 |
| 1 研究对象 |
| 1.1 HSP观察组 |
| 1.2 正常对照组 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 临床资料 |
| 2.2 外周血清中sPD-1、sPD-L1、IL-4及INF-γ的检测 |
| 2.3 流式细胞术检测外周血清中T细胞亚群 |
| 2.4 收集HSPN组患儿24 小时尿蛋白量 |
| 3 统计学方法 |
| 结果 |
| 1 一般资料 |
| 2 各组儿童外周血sPD-1及sPD-L1 水平的变化 |
| 3 HSP组与正常对照组儿童血清IL-4、IFN-γ水平及IFN-γ/IL-4比值的变化 |
| 5 HSP患儿血清中sPD-1 水平与T细胞亚群及IL-4 水平、IFN-γ水平、IFN-γ /IL-4比值的相关性分析 |
| 6 HSP患儿血清中sPD-L1 水平与T细胞亚群及IL-4水平、IFN-γ水平、IFN-γ/IL-4比值的相关性分析 |
| 7 HSPN组血清中sPD-1 水平与24h尿蛋白定量相关性分析 |
| 8 HSPN组血清中sPD-L1 水平与24h尿蛋白定量相关性分析 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 可溶性PD-1与自身免疫性疾病的关系 |
| 1 PD-1/PD-L1 的功能与生物学特性 |
| 2 sPD-1、sPD-L1 的生物学特征 |
| 3 sPD-1 和自身免疫性疾病 |
| 4 展望 |
| 综述参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 缩略词表 |
| 致谢 |
（5）免疫检查点分子TIM-3、PD-1及其配体PD-L1在DLBCL的表达及其在肿瘤免疫中的生信分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 课题资助情况 |
| 缩略语中英对照表 |
| 前言 |
| 第一章 基于生物信息学方法对免疫检查点分子TIM-3、PD-1、PD-L1蛋白进行分析 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.3 实验结果 |
| 1.3.1 TIM-3、PD-1、PD-L1蛋白的序列特征及其理化性质 |
| 1.3.2 TIM-3、PD-1、PD-L1蛋白的疏水性分析 |
| 1.3.3 TIM-3、PD-1、PD-L1蛋白的信号肽分析 |
| 1.3.4 TIM-3、PD-1、PD-L1蛋白的跨膜域预测 |
| 1.3.5 TIM-3、PD-1、PD-L1蛋白的二级结构预测 |
| 1.3.6 TIM-3、PD-1、PD-L1蛋白的蛋白互作网络分析和功能富集 |
| 1.4 讨论 |
| 1.5 小结 |
| 第二章 基于生物信息学方法分析TIM-3、PD-1、PD-L1基因在DLBCL的表达和免疫浸润 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 TIM-3、PD-1、PD-L1基因在DLBCL中的表达情况 |
| 2.3.2 TIM-3、PD-1、PD-L1基因与DLBCL患者生存期限的关系 |
| 2.3.3 TIM-3、PD-1、PD-L1基因在DLBCL的免疫浸润 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 小结 |
| 第三章 TIM-3、PD-1和PD-L1在DLBCL的表达及意义 |
| 3.1 实验材料 |
| 3.1.1 病例筛选 |
| 3.1.2 分期、分型、风险分层的标准 |
| 3.1.3 实验试剂 |
| 3.1.4 实验仪器 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 筛选合适蜡块、制备白片、烤片 |
| 3.2.2 免疫组织化学EnVision法 |
| 3.2.3 免疫组织化学结果判读 |
| 3.2.4 统计分析 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 临床病理特征 |
| 3.3.2 TIM-3、PD-1 和 PD-L1三种蛋白在DLBCL和RH的表达 |
| 3.3.3 TIM-3、PD-1和PD-L1三种蛋白表达的临床病理特征分析 |
| 3.3.4 生存分析 |
| 3.4 讨论 |
| 3.4.1 TIM-3在DLBCL的表达及与临床病理特征的关系 |
| 3.4.2 PD-1在DLBCL的表达及与临床病理特征的关系 |
| 3.4.3 PD-L1在DLBCL的表达及与临床病理特征的关系 |
| 3.4.4 TIM-3、PD-1、PD-L1在DLBCL表达的组内、组间差异的讨论 |
| 3.4.5 TIM-3、PD-1、PD-L1在DLBCL表达差异的组内两两相关性分析 |
| 3.4.6 预后相关因素分析 |
| 3.4.7 TIM-3、PD-1、PD-L1在DLBCL和非肿瘤组织的表达差异的讨论 |
| 3.5 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 TIM-3在肿瘤免疫的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文和学术奖励情况 |
（6）肝癌患者外周血可溶性PD-1与肝癌标本检测PD-1的相关性及预后的关系（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 肝癌患者外周血sPD-1与肝癌标本PD-1的检测及临床意义 |
| 1 材料与方法 |
| 2 外周静脉血sPD-1浓度检测 |
| 3 免疫组织化学染色法检测PD-1在肝癌组织中的表达 |
| 4 统计方法 |
| 5 结果 |
| 6 讨论 |
| 7 结论 |
| 第二部分 PD-1和sPD-1表达与肝癌预后关系的meta分析 |
| 1 资料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 肿瘤中抗PD-(L)1检查点阻断疗法及可溶性免疫检查点sPD-1的相关研究进展 |
| 参考文献 |
| 缩略词表 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
（8）慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗循环血中sPD-1/sPD-L1与T淋巴细胞亚群相关性分析（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料: |
| 1.2 CHB诊断标准: |
| 1.3 排除标准: |
| 1.4 检测指标: |
| 1.5 研究方法: |
| 1.6 统计学方法: |
| 2 结果 |
| 2.1 ETV抗乙肝病毒治疗对CHB患者循环血s PD-1、s PD-L1表达水平的影响: |
| 2.2 CHB患者循环血中ALT、AST、TBIL水平及HBV DNA载量与s PD-1、s PD-L1间关系: |
| 2.3 CHB患者循环血中s PD-1、s PD-L1表达水平与T淋巴细胞亚群间关系: |
| 3 讨论 |
（9）分泌可溶性PD1的CAR T细胞增强抗肿瘤效果的研究（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一章 慢病毒载体构建与CAR T细胞制备 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.3 结果 |
| 1.3.1 2nd-sPD1 CAR慢病毒载体的构建 |
| 1.3.2 2nd-sPD1 CAR对 T细胞的转导效率 |
| 1.3.3 2nd-sPD1 CAR T细胞sPD1 的表达 |
| 1.3.4 不同肿瘤细胞系的构建 |
| 1.4 讨论 |
| 第二章 2nd-sPD1 CAR T细胞体外功能实验 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.3.1 2nd-sPD1 CAR T细胞对肿瘤细胞系的杀伤实验 |
| 2.3.2 2nd-sPD1 CAR-T的细胞因子表达 |
| 2.4 讨论 |
| 第三章 2nd-sPD1 CAR T细胞体内功能实验 |
| 3.1 实验材料 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.1 动物模型中2nd-sPD1 CAR-T抗肿瘤功能验证 |
| 3.4 讨论 |
| 第四章 2nd-sPD1 CAR T细胞抗肿瘤效果增强的探究 |
| 4.1 实验材料 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.3 结果 |
| 4.3.1 2nd-sPD1 CAR T细胞活化表型检测 |
| 4.3.2 2nd-sPD1 CAR T细胞分化表型检测 |
| 4.3.3 2nd-sPD1 CAR T细胞凋亡及耗竭相关表型检测 |
| 4.3.4 2nd-sPD1 CAR T细胞代谢情况检测 |
| 4.3.5 CAR T细胞的转录水平分析 |
| 4.4 讨论 |
| 第五章 总结与展望 |
| 作者在学期间取得的学术成果 |
| 主要简历 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
（10）肿瘤中可溶性免疫检查点sPD-1的相关研究进展（论文提纲范文）
| 1 s PD-1概述 |
| 2 s PD-1的来源 |
| 3 s PD-1的生物学机制 |
| 3.1 s PD-1与PD-1竞争进而阻碍PD-1/PD-L通路 |
| 3.2 s PD-1与树突状细胞相互作用 |
| 3.3 s PD-1与癌症患者疼痛有关 |
| 4 s PD-1与肿瘤患者预后的关系 |
| 4.1 s PD-1与各种癌症之间不存在一致的预后或预测模式 |
| 4.2 s PD-1能够作为接受疫苗治疗的癌症患者的预后生物标记物或预测性生物标记物 |
| 5 s PD-1的相关治疗方法 |
| 5.1 s PD-1与肿瘤疫苗联合治疗癌症 |
| 5.2 s PD-1与基因联合治疗癌症 |
| 5.3 s PD-1具有辅助其他肿瘤药物及肿瘤疫苗的功能 |
| 6 结语 |
四、Investigation on the Effects of Soluble Programmed Death-1 (sPD-1) Enhancing Anti-tumor Immune Response（论文参考文献）
- [1]可溶性程序性死亡受体-1、可溶性程序性死亡配体-1和γ-干扰素在晚期肿瘤患者血清中的表达特征和临床意义[J]. 孔评石,陈美云,滕凤猛. 国际检验医学杂志, 2021(22)
- [2]帕博利珠单抗联合培美曲塞、顺铂在食管鳞癌术前新辅助化疗中的效果及对SCCA、CEA、PD-1/PD-L1的影响[J]. 陈婧,高玉华,马丹丹,吴圆圆,王艳丽. 解放军医药杂志, 2021(07)
- [3]可溶性程序性死亡蛋白-1抗肿瘤临床应用的研究进展[J]. 王琦,蒋敬庭. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2021(07)
- [4]过敏性紫癜儿童血清可溶性PD-1、可溶性PD-L1水平及其临床意义[D]. 姜静. 青岛大学, 2021
- [5]免疫检查点分子TIM-3、PD-1及其配体PD-L1在DLBCL的表达及其在肿瘤免疫中的生信分析[D]. 张泰榕. 大理大学, 2021
- [6]肝癌患者外周血可溶性PD-1与肝癌标本检测PD-1的相关性及预后的关系[D]. 陈聪. 内蒙古医科大学, 2021
- [7]可溶性PD-1/PD-L1在肝癌中的研究进展[J]. 王鑫,王珂,刘烨磊,吴胜东,陆才德. 中华普通外科杂志, 2021(03)
- [8]慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗循环血中sPD-1/sPD-L1与T淋巴细胞亚群相关性分析[J]. 刘娇,李毅,张诗琬,冉紫晶,赵川,骆华宇,谢巍. 四川医学, 2021(01)
- [9]分泌可溶性PD1的CAR T细胞增强抗肿瘤效果的研究[D]. 王绅宇. 军事科学院, 2020(02)
- [10]肿瘤中可溶性免疫检查点sPD-1的相关研究进展[J]. 陈聪,陈金明,李乐. 赤峰学院学报(自然科学版), 2020(09)