一、附子理中丸致中毒反应2例报道（论文文献综述）
旷吉琳,麻文菁,黄青松,金伟,高天,何燕,由凤鸣,唐健元[1]（2020）在《中医药治疗预防新型冠状病毒肺炎用药分析》文中认为2019年12月以来,湖北省武汉市发现新型冠状病毒（nCoV-19）引起的肺炎,迅速在全国范围内蔓延。新型冠状病毒属于β属的冠状病毒,具有很强的传染性和传播力,主要通过呼吸道飞沫和接触传播,影响范围广,引起了全世界的高度关注和重视。本文根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第五版修正版）》《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》的指导意见,查阅文献库,对推荐处方中的常用中药进行分析总结,以期能为临床合理使用中药提供参考。
陈立浩,蒋鹏飞,彭俊,彭清华[2]（2020）在《应用附子理中丸治疗干眼1例》文中研究说明目的:完善干眼的中医辨证论治体系,提出脾阳亏虚证。方法:本文通过整理并分析1例患者验案,从中医理论和临床上证实脾阳亏虚可以导致干眼。结果:附子理中丸成功改善了该干眼患者的临床症状,并且增加了泪液分泌量,延长了泪膜破裂时间。结论:干眼存在脾阳亏虚证这一证型,在临床上可以采用附子理中丸进行对症治疗。
张聿梅,何轶,李耀磊,周超,于健东,戴忠,马双成[3]（2018）在《高效液相色谱与QDA质谱联用同时测定附子理中丸中6个单酯及双酯型生物碱含量》文中指出目的:建立同时测定附子理中丸中6个单酯及双酯型生物碱含量的方法。方法:应用高效液相色谱（HPLC）与QDA质谱联用同时测定附子理中丸中苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、新乌头碱、次乌头碱和乌头碱6个成分的含量。使用Phenomenex Luna C18色谱柱（4.6 mm×250 mm,5μm）,以乙腈-0.2%乙酸水（用三乙胺调p H 6.2）为流动相,梯度洗脱,流速1.0 m L·min-1,分流比为1∶4,使用ESI+离子源,选择性离子扫描（SIM）模式下对苯甲酰新乌头原碱（m/z 590.0）、苯甲酰乌头原碱（m/z 604.0）、苯甲酰次乌头原碱（m/z 574.0）、新乌头碱（m/z 632.0）、次乌头碱（m/z 616.0）和乌头碱（m/z 646.0）进行测定。结果:苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱、次乌头碱、新乌头碱和乌头碱6个成分的质量浓度分别在0.000 251.75μg·m L-1（r=0.999 2）、0.000 250.95μg·m L-1（r=0.999 5）、0.000 250.25μg·m L-1（r=0.999 8）、0.000 249.80μg·m L-1（r=0.999 9）、0.000 250.60μg·m L-1（r=0.999 5）和0.000 252.00μg·m L-1（r=0.999 7）范围内线性关系良好;平均回收率（n=6）分别为101.8%、101.3%、98.2%、104.8%、99.9%和89.9%,RSD分别为6.4%、2.6%、2.7%、6.1%、3.8%和5.7%。3批附子理中丸中6个生物碱成分即苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、新乌头碱、次乌头碱和乌头碱的含量范围分别为7.0957.366、1.0071.214、0.5940.742、1.2611.438、1.4921.578和0.1350.163μg·g-1。结论:该方法可测定附子理中丸中6个生物碱成分含量,为附子理中丸的质量标准提高打下了基础。
甘嘉荷[4]（2018）在《不同剂型附子理中丸化学成分与入血成分对比研究》文中研究说明附子理中丸出自宋代《太平惠民和剂局方》,由制附子、干姜、党参、炒白术和炙甘草5味中药组成,具有温中健脾的功效,是临床治疗脾胃虚寒、呕吐、脘腹冷痛最常用方剂之一。传统剂型为大蜜丸、水蜜丸,经剂型改造后制成片剂、浓缩丸,前3种剂型收载于《中华人民共和国药典》,目前4个剂型均在临床使用,描述功效一致。影响方剂整体疗效的因素很多,如物质基础、病/证生理病理状态、辅料等等,其中物质基础是决定因素。附子理中丸同方不同剂型物质基础是否存在差异,目前研究不多。此外,制附子为本方君药,目前药典仅以佐使药甘草中一个成分含量进行质量控制。而方剂的功效是多成分整体作用的结果。因此,本研究从多成分角度,采用液相色谱-质谱技术结合统计分析方法,比较不同剂型附子理中丸活性成分含量;采用药代动力学方法,探讨辅料炼蜜用量对活性成分吸收的影响;采用正常和脾阳虚模型动物,研究附子理中丸大蜜丸中活性成分在正常生理和病理状态下的药代动力学特征,从体内外探讨同方不同剂型药效物质基础的差异,为完善附子理中丸质量评价方法和临床用药提供科学依据。在文献研究基础上,本文从下述方面进行了实验研究。1 制备工艺对附子理中丸大蜜丸、浓缩丸和片剂主要成分含量的影响附子理中丸大蜜丸、浓缩丸和片剂,除制附子外,其余4味中药提取工艺不同,成型工艺也存在差异。为确定制备工艺对不同剂型活性成分的影响,选取同一批次原料饮片,制备3种剂型的成品。采用RRLC-TQ-MS/MS方法,经方法学考察,建立了同时测定处方中16个活性成分含量的方法。因制附子均为原粉入药,因此3种剂型中制附子6个生物碱含量无显着差异（P>0.05）;由于大蜜丸各药味均为原粉入药,而浓缩丸和片剂经过提取、浓缩等热处理过程,因此干姜、党参、炒白术和炙甘草中的9个成分（除异甘草素在大蜜丸与浓缩丸之间无显着差异,P>0.05）,在大蜜丸中的含量均显着高于浓缩丸和片剂（P<0.01）;浓缩丸和片剂比较,干姜和白术均采用渗漉,但乙醇浓度不同,后续成型工艺也存在差异,引起对应的成分6-姜辣素和3个白术内酯成分具有显着差异（P<0.01）;党参在浓缩丸中采用乙醇提取,而在片剂中采用水提取,显示腺苷含量在浓缩丸中显着高于片剂（P<0.01）;甘草在浓缩丸中部分采用乙醇提取、部分原粉入药,而在片剂中采用水提取,显示浓缩丸中甘草黄酮成分甘草素、异甘草素和甘草苷的含量都显着高于片剂（P<0.01）。显示测定的16个活性成分中有9个含量存在显着差异。结果提示,不同提取溶剂和乙醇浓度等制备工艺不同,能引起3种剂型成品中活性成分含量显着差异。同时,遇光遇热不稳定的成分,在制备工艺复杂的浓缩丸和片剂中,容易受到影响而显着降低。2不同厂家生产的附子理中丸大蜜丸与浓缩丸主要活性成分含量对比研究复方整体成分组成还受到原料差异的影响,为从整体上比较附子理中丸传统剂型与现代剂型活性成分含量的差异,选取11个厂家生产的共49个批次成品作为研究对象,包括大蜜丸27个批次、浓缩丸22个批次,将原料饮片质量可能存在的差异纳入考虑范畴,测定16个活性成分含量,并采用PCA和OPLS方法对结果进行分析,以科学评价两种剂型成分含量的异同。结果显示,有14个批次成品原料制附子中3种双酯型生物碱的总含量超过0.01%,5个批次3种单酯型生物碱的总含量低于0.01%,均不符合药典规定;大蜜丸与浓缩丸成分差异显着,差异主要来源于干姜中的6-姜辣素、白术中的白术内酯Ⅰ、白术内酯Ⅱ和白术内酯Ⅲ,大蜜丸成分含量显着高于浓缩丸;同一剂型不同厂家成品含量差异大于同一厂家的;大蜜丸不同厂家成分含量差异,主要源于制附子中的6个生物碱成分乌头碱、新乌头碱、次乌头碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰新乌头原碱和苯甲酰次乌头原碱:浓缩丸不同厂家差异,源于干姜中的6-姜辣素、党参中的腺苷、以及制附子中的苯甲酰乌头原碱和苯甲酰次乌头原碱。结果提示,附子理中丸大蜜丸与浓缩丸主要活性成分含量显着差异成分为对光和热不稳定的成分,与制备工艺有关。在复方的质量控制中,需要更加注意这些不稳定的成分。同时,需要加强中成药原料质量,尤其是有毒中药制附子的质量控制。3附子理中丸大蜜丸和水蜜丸药代动力学特征对比研究——炼蜜量的影响附子理中丸大蜜丸和水蜜丸两种剂型唯一的区别在于辅料炼蜜的用量不同,大蜜丸的炼蜜用量为水蜜丸的两倍。为了探究辅料炼蜜对附子理中丸活性成分药代动力学的影响,选择SD大鼠,分别给予含蜜量不同的附子理中丸大蜜丸和水蜜丸,于给药后不同时间点取血,采用RRLC-TQ-MS/MS方法,经方法学考察,建立了同时测定其中21个活性成分血药浓度的方法,测定不同时间点血药浓度,绘制血药浓度-时间曲线,计算药代动力学参数。结果显示具有显着差异的药动学参数包括,制附子双酯型生物碱乌头碱、新乌头碱和次乌头碱的药-时曲线下面积（AUC）、药峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）和半衰期（t1/2）均为大蜜丸>水蜜丸,而清除率（CL）为大蜜丸<水蜜丸;单酯型生物碱中苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱的AUC（0-t）、Tmax和t1/2均为大蜜丸<水蜜丸,而Cmax和CL为大蜜丸>水蜜丸,两种剂型均未检测到苯甲酰乌头原碱;醇胺型生物碱乌头原碱、新乌头原碱和次乌头原碱的AUC（0-t）、Tmax和t1/2均为大蜜丸<水蜜丸,而Cmax和CL为大蜜丸>水蜜丸;干姜中6-姜辣素在两种剂型中均未被检测到;党参中腺苷和党参炔苷在大蜜丸中均检测到,而在水蜜丸中均未检测到;甘草中甘草苷、异甘草苷、甘草素和甘草酸的AUC（0-t）和Cmax均为大蜜丸>水蜜丸,异甘草苷、甘草素、异甘草素和甘草酸的t1/2为大蜜丸>水蜜丸,异甘草苷和甘草酸的Tmax为大蜜丸>水蜜丸,异甘草苷、甘草素、异甘草素和甘草酸的CL为大蜜丸<水蜜丸;白术中白术内酯Ⅲ的AUC（0-t）、Cmax均为大蜜丸>水蜜丸,而CL为大蜜丸<水蜜丸,白术内酯Ⅰ和白术内酯Ⅱ的AUC（0-t）、Cmax均为大蜜丸<水蜜丸,而CL为大蜜丸>水蜜丸。即与水蜜丸比较,大蜜丸中制附子3种双酯型生物碱、甘草4种黄酮和甘草酸、以及白术中白术内酯Ⅲ或达峰时间延长,或消除缓慢。辅料炼蜜具有缓和药物某些成分吸收的作用。4附子理中丸大蜜丸在正常和模型动物的药代动力学特征对比研究药物主要应用于病理状态下,不同机体状态对药物活性成分药代动力学特征可能产生影响。因此采用已建立的RRLC-TQ-MS/MS方法,比较了附子理中丸大蜜丸在正常和脾阳虚模型大鼠单次给药、以及模型动物单次和多次给药21个活性成分体内吸收情况。正常动物与模型动物单次给药结果显示,具有显着差异的药动学参数包括:制附子3种双酯型生物碱的AUC(0-t和 Cmax均为模型组>正常组,而CL为模型组<正常组,次乌头碱的t1/2为模型组>正常组,;单酯型生物碱中苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱的AUC（0-t）、Cmmx和t1/2均为模型组>正常组,而Tmax和CL为模型组<正常组,正常组未检测到苯甲酰乌头原碱,而在模型组中检测到;醇胺型生物碱中乌头原碱和次乌头原碱AUC（0-t）均为模型组<正常组,新乌头原碱和次乌头原碱Cmax均为模型组<正常组,而乌头原碱的CL为模型组>正常组;干姜中6-姜辣素在两种动物中均未被检测到;党参中腺苷和党参炔苷在正常组中均检测到,而在模型组中均未检测到;甘草中甘草苷和异甘草苷的AUC（0-t）、Cmax和t1/2均为模型组>正常组,而CL为模型组<正常组,甘草素和异甘草素的AUC（0-t）和t1/2均为模型组<正常组,而CL为模型组>正常组,甘草酸和甘草次酸的AUC（0-t）和Cmax均为模型组>正常组,而甘草次酸的CL为模型组<正常组;白术中白术内酯Ⅰ的AUC（0-t）、Cmax和t1/2均为模型组<正常组,白术内酯Ⅲ的AUC（0-t）、和Cmax均为模型组<正常组,白术内酯Ⅱ在正常组中检测到,而在模型组中未检测到。提示与正常动物比较,模型动物乌头碱、新乌头碱、次乌头碱、苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱、甘草苷、异甘草昔、甘草酸及甘草次酸9个成分入血增多,消除减慢。表明脾阳虚病理状态促进了附子理中丸大蜜丸活性成分的吸收入血,代谢和消除减慢,作用时间延长,从而更好地发挥治疗作用。模型动物单次和多次给药药动学结果显示,具有显着差异的药动学参数包括:制附子中3种双酯型生物碱的AUC（0-t）和Cmax均为单次给药组>多次给药组,而乌头碱和新乌头碱的CL为单次给药组<多次给药组;3种单酯型生物碱的AUC（0-t）为单次给药组<多次给药组,苯甲酰乌头原碱和苯甲酰新乌头原碱的Cmax为单次给药组<多次给药组,苯甲酰新乌头原碱和苯甲酰次乌头原碱的t1/2为单次给药组<多次给药组,而3种单酯型生物碱的CL为单次给药组>多次给药组;醇胺型生物碱中乌头原碱和新乌头原碱的AUC（0-t）、和t1/2均为单次给药组<多次给药组,而CL为单次给药组>多次给药组,新乌头原碱的Cmax为单次给药组<多次给药组;甘草中异甘草苷的AUC（0-t）、t1/2和Cmax均为单次给药组>多次给药组,而CL单次给药组<多次给药组;白术中白术内酯Ⅲ的AUC（0-t）和Cmax均为单次给药组>多次给药组,而Tmax和CL为单次给药组<多次给药组,白术内酯Ⅰ的AUC（0-t）和Cmax均为单次给药组<多次给药组,而Tmax和CL单次给药组>多次给药组,白术内酯Ⅱ在多次给药组中检测到,而在单次给药组中未检测到。即与模型动物单次给药比较,模型动物多次给药后附子理中丸大蜜丸毒性最大的3种双酯型生物碱、甘草中异甘草苷以及白术中白术内酯Ⅲ入血减少且消除加快,并接近于正常动物单次给药的药动学参数。提示病理状态下随着给药次数增加,活性成分体内吸收发生改变。结论不同剂型的附子理中丸中对光和热不稳定的成分含量存在显着差异。传统剂型中的辅料炼蜜能够起到延缓成分吸收的作用。病理状态能够促进附子理中丸活性成分吸收,从而更好地发挥治疗作用。此外,应加强中成药原料尤其是有毒中药制附子的质量控制。
甘嘉荷,王淳,宋志前,刘元艳,宁张弛,马新玲,赵思宇,刘振丽[5]（2018）在《炼蜜用量对附子理中丸中9种生物碱类成分药代动力学的影响》文中指出目的:建立大鼠口服附子理中丸2种剂型后不同时间点血浆中9种生物碱类成分含量的测定方法,考察辅料炼蜜对附子中主要生物碱类成分药代动力学行为的影响。方法:SD大鼠分别给予2种含炼蜜量不同的附子理中丸大蜜丸(19.44 g·kg-1)和水蜜丸(19.22 g·kg-1),于给药后不同时间点取血,采用RRLC-TQ-MS测定血浆中9种生物碱类成分的血药浓度,绘制血药浓度-时间曲线,计算药物动力学参数。结果:在大鼠血浆中检测到9种生物碱中的8种。双酯型生物碱乌头碱、新乌头碱、次乌头碱的药-时曲线下面积（AUC）,药峰浓度（Cmax）,达峰时间（Tmax）和半衰期（t1/2）均为大蜜丸>水蜜丸,而清除率（CL）为大蜜丸<水蜜丸;单酯型生物碱苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱的AUC,Tmax和t1/2均为大蜜丸<水蜜丸,而Cmax和CL为大蜜丸>水蜜丸,苯甲酰乌头原碱未被检测到;醇胺型生物碱乌头原碱、新乌头原碱和次乌头原碱的AUC,Tmax和t1/2均为大蜜丸<水蜜丸,而Cmax和CL为大蜜丸>水蜜丸。结论:炼蜜能够影响附子理中丸中制附子主要生物碱成分的药动学特征,炼蜜量大的大蜜丸与炼蜜量小的水蜜丸比较,作为制附子的特征性标志物双酯型生物碱在体内达到药峰时间延长,消除速度减慢,提示炼蜜在复方中能够起到延缓吸收的作用。
甘嘉荷,王淳,宋志前,宁张弛,马新玲,刘振丽[6]（2017）在《附子理中丸质量标准研究进展》文中提出目的:归纳总结附子理中丸质量标准研究文献,为完善其质量控制标准提供参考。方法:检索文献并对临床使用的附子理中丸大蜜丸、浓缩丸、水蜜丸和片剂的定性鉴别、指纹图谱、检查和含量测定等相关文献进行归纳和综述。结果:处方中5味中药的显微鉴别和薄层层析鉴别方法都得到研究。通过指纹图谱多成分定性定量分析,发现同一厂家不同批次的质量差异较小,而不同厂家的质量差异较大;君药制附子中的苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱、新乌头碱、乌头碱和次乌头碱、使药甘草中甘草苷、甘草酸和甘草次酸都作为含量测定成分进行研究。结论:应根据附子理中丸组方特点,建立君药制附子和其他药味中主要成分的指纹图谱定性鉴别和多成分含量测定质量控制方法,从而保证临床用药的安全有效和稳定可控。
高天慧,张臻,章津铭,傅舒,傅超美[7]（2017）在《附子理中丸研究现状及“毒-效”关系探析》文中认为附子理中丸为温阳散寒之经方,因其具有传统中药丸剂的经典制备理论与精湛制剂方法作为理论指导与技术支撑,使得该制剂疗效确切,是千百年来治疗脾胃虚寒,呕吐泄泻的居家常备中成药之一。本研究对附子理中丸近年的基础研究报道进行归纳研究,从制剂"毒"与"效"的关系出发,总结其特点与优势,为附子理中丸的基础研究与现代化开发提供参考。
宋志前,甘嘉荷,董运茁,王淳,宁张弛,刘振丽[8]（2017）在《附子理中丸中制附子的6种生物碱成分含量测定》文中进行了进一步梳理目的:建立高效液相色谱-三重四级杆串联质谱（HPLC-QQQ-MS）法同时测定附子理中丸中制附子6种生物碱成分含量的方法。方法:采用Thermo Accucore RP-MS色谱柱（2.1 mm×100 mm,2.6μm）,以0.1%甲酸水-0.1%甲酸乙腈为流动相,流速0.3 m L·min-1,柱温30°C。质谱条件:采用电喷雾电离源（ESI）,正离子检测模式,扫描方式为多反应离子监测模式（MRM）,定量分析离子分别为苯甲酰新乌头碱m/z 105.0,苯甲酰乌头碱m/z 105.0,苯甲酰次乌头碱m/z 542.3,新乌头碱m/z 572.3,乌头碱m/z 586.3,次乌头碱m/z 556.3。结果:苯甲酰新乌头碱、苯甲酰乌头碱、苯甲酰次乌头碱、新乌头碱、乌头碱、次乌头碱线性范围分别在0.184 801.848 ng（r=0.999 6）,0.035 360.353 6 ng（r=0.999 6）,0.129 601.296 ng（r=0.999 8）,0.011 650.116 5 ng（r=0.999 8）,0.002 950.029 5 ng（r=0.999 8）,0.036 960.369 6 ng（r=0.999 8）,6种生物碱的含量在一定范围内线性关系良好（r>0.999 6）。加样回收率在91.93%106.70%,RSD均<6.00%。结论:该方法简单、准确、灵敏、重复性好,可用于附子理中丸中制附子生物碱成分的含量测定。
徐新华[9]（2013）在《附子的毒性及双酯型生物碱成分多剂量药物动力学研究》文中研究说明目的:近年来临床上常有服用附子及附子理中丸产生毒性或不良反应的报道,其中毒表现不一,主要发生在神经系统及心脏。本文从附子及附子理中丸对动物的毒性考察入手,观察对主要相关神经递质的影响,结合附子及附子理中丸对心脏的影响和三种双醋型生物碱成分（乌头碱（aconitine,AC））、次乌头碱（hypaconitine,HC）)及新乌头碱（mesaconitine,MC）)的药动学两方面内容对附子及附子理中丸的毒性进行探讨,为临床合理用药提供实验室依据。方法:1生附子、制附子及附子理中丸毒性考察①毒性考察:附子（生附子与制附子）乙醚提取物的急性毒性考察;附子理中丸的急性毒性与长期毒性考察。②对神经和心脏的影响:附子及附子理中丸对大鼠心率及自主活动的影响;附子及附子理中丸对大鼠脑组织中的氨基酸类及胆碱类神经递质的影响。2建立生物样品中三种双酯型生物碱的液相色谱-串联质谱联用（Liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry,LC-MS/MS）检测方法建立灵敏可靠的生物样品（血浆及组织）中三种双酯型生物碱的LC-MS/MS检测方法,并对专属性、灵敏度、线性范围、回收率、精密度、基质效应、稳定性等方法学进行考察。3生附子、制附子及附子理中丸中双酯型生物碱成分的药动学单次灌服大鼠生附子、制附子后双酯型生物碱在血中的药动学,求得单剂量给药后的药动学参数。根据单剂量求得的清除半衰期,大鼠等间隔等剂量连续多次灌服生附子、制附子及附子理中丸和人口服附子理中丸后,药后不同时刻采集血样,得到等间隔等剂量大鼠多次给予生附子、制附子及附子理中丸和人口服附子理中丸的药时曲线图。4生附子和制附子双酯型生物碱成分大鼠体内组织分布大鼠分别单次灌胃生附子与制附子乙醚提取物,均在不同时刻处死动物,取心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、十二指肠和睾丸,冰浴下匀浆,用LC-MS/MS检测各组织中双酯型生物碱的含量。结果:1附子急性毒性实验表明:生附子L50为9.692g/kg,制附子LD50为156.05g/kg;附子理中丸没有显示急性毒性作用,长期给药后可升高血小板和淋巴细胞百分比、尿素氮、肌酸激酶和总胆红素的量,降低睾丸指数,导致肾间质充血水肿、脊髓空泡变等病理改变。附子提取物显着升高大鼠脑组织中谷氨酸及γ-氨基丁酸及乙酰胆碱的含量,降低其乙酰胆碱酯酶活力及心率与自主活动次数。附子理中丸15 g/kg（大鼠临床等效剂量的5倍）可降低脑组织中天门冬氨酸、谷氨酸和Y-氨基丁酸的含量及乙酰胆碱酯酶活力。2本论文建立了符合生物样品测定要求的三种双酯型生物碱LC-MS/MS分析方法,可用于附子双酯型生物碱成分体内的药动学及组织分布的研究。生附子与制附子单剂量给药后双酯型生物碱在大鼠体内药时曲线均呈现双峰现象,三种双酯型生物碱在大鼠体内血浆中浓度均较低,制附子中三种双酯型生物碱在体内的平均驻留时间是生附子的2倍;两者等间隔等剂量多次给药后能在体内蓄积,约6-8个给药间隔后血药浓度达到稳态,但浓度仍然较低。附子理中丸7.5 g/kg（大鼠临床等效剂量的2.5倍）单剂量给药后三种双酯型生物碱均低于检测限,但等间隔等剂量多次给药后能在大鼠及人体内检测到次乌头碱,且随着给药次数的增多呈现累积趋势。3生附子和制附子大鼠给药后能快速分布到各组织中,在各组织中的三种双酯型生物碱药时曲线均呈双峰现象。三种双酯型生物碱主要分布在胃肠、肝、脾、肺中,但两种附子之间略有差异,制附子给药后肝、脾、肺中三种双酯型生物碱所占比例要明显高于生附子。结论:生附子口服给药安全范围窄,毒性较大;制附子口服给药安全范围相对较宽,毒性相对较小。生附子、制附子给药后双酯型生物碱能快速分布到相应的组织并在组织内蓄积产生毒性,而血药浓度相对较低。两种附子给药后血浆和组织中药时曲线呈现双峰,可能是由于胃和十二指肠中高浓度的三种双酯型生物碱释放到血中而可能引起血中药时曲线呈现双峰,继而三种双酯型生物碱再次重新分布到各个组织器官又可能使得各组织中药时曲线呈双峰。
徐新华,李能,郑侠,廖南英,蔡卿嫣,李伟荣,宓穗卿,王宁生[10]（2012）在《附子理中丸对正常及脾虚型溃疡性结肠炎模型大鼠长期毒性研究》文中研究指明目的:观察附子理中丸重复给药对正常及脾虚型溃疡性结肠炎模型大鼠的潜在毒性作用及靶器官,并比较两者的毒性大小。方法:大鼠随机分为正常组和模型组,各组均分为附子理中丸低剂量（7.5g/kg）、高剂量（15g/kg）和空白对照组（等容量蒸馏水）,连续给药30天。观察一般行为和体征、血液细胞学、血液生化学及肉眼和光镜病理学。结果:模型组大鼠呈现脾虚症状,结肠病理学观察具有溃疡特征,附子理中丸灌胃给药30天后,正常给药组与正常对照比较,低剂HGB降低、CK升高;高剂T-BIL升高,左右睾丸指数降低;给药组PLT及LYMPH升高;BUN随剂量的增加而降低。模型给药与模型对照比较,高剂RBC及PLT升高、BUN及T-CHO降低;给药组CK升高。各剂量组内模型与正常比较,对照PLT、NEUT、脾指数升高,BUN降低;低剂NEUT、左睾丸指数升高;高剂CK,心、脾、左睾丸、左右肾及右睾丸指数升高;模型各给药组LYMPH及MONO升高。光镜下附子理中丸高剂组可见肾间质充血水肿及脊髓空泡变。结论:附子理中丸长期反复给药对大鼠肝肾功能和脊髓有一定的影响,正常动物与脾虚型溃疡性结肠炎模型动物间的毒性差异不明显。
二、附子理中丸致中毒反应2例报道（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、附子理中丸致中毒反应2例报道（论文提纲范文）
（1）中医药治疗预防新型冠状病毒肺炎用药分析（论文提纲范文）
| 1 单味中药分析 |
| 1.1 解表药 |
| 1.2 清热药 |
| 1.3 泻下药 |
| 1.4 化湿药 |
| 1.5 利湿药 |
| 1.6 温里药 |
| 1.7 行气药 |
| 1.8 驱虫药 |
| 1.9 活血化瘀药 |
| 1.1 0 化痰药 |
| 1.1 1 止咳平喘药 |
| 1.1 2 补虚药 |
| 1.1 3 收涩药 |
| 2 药品不良反应分析 |
| 3 讨论 |
| 3.1 中医药在疫情防控中的作用 |
| 3.2 中药不良反应发生的原因及影响因素 |
| 3.3 中药的合理使用 |
（2）应用附子理中丸治疗干眼1例（论文提纲范文）
| 1 临床资料 |
| 2 理法方药 |
| 2.1理法分析 |
| 2.2方药治疗? |
| 3 讨论 |
（3）高效液相色谱与QDA质谱联用同时测定附子理中丸中6个单酯及双酯型生物碱含量（论文提纲范文）
| 1 仪器与试药 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 色谱及质谱条件 |
| 2.2 混合对照品溶液的制备 |
| 2.3 供试品溶液的制备 |
| 2.4 阴性样品溶液的制备 |
| 2.5 专属性考察 |
| 2.6 线性关系考察 |
| 2.7 检测下限及定量下限测定 |
| 2.8 精密度试验 |
| 2.9 重复性试验 |
| 2.1 0 稳定性试验 |
| 2.1 1 加样回收率试验 |
| 2.1 2 样品含量测定 |
| 3 讨论 |
| 3.1 测定指标的选择 |
| 3.2 附子理中丸中乌头生物碱成分质控方法 |
| 3.3 小型质谱仪在中成药质控中的应用 |
（4）不同剂型附子理中丸化学成分与入血成分对比研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略词中英文对照表 |
| 文献综述 |
| 1 附子理中丸方源、方解研究 |
| 2 附子理中丸制剂工艺研究 |
| 3 附子理中丸质量标准研究 |
| 3.1 显微鉴别和薄层色谱鉴别 |
| 3.2 指纹图谱分析 |
| 3.3 检查 |
| 3.4 含量测定 |
| 4 附子理中丸药代动力学研究 |
| 5 附子理中丸药理学研究 |
| 5.1 对神经系统的影响 |
| 5.2 抗炎、镇痛作用 |
| 5.3 对消化系统的影响 |
| 5.4 增强机体免疫功能 |
| 6 附子理中丸临床研究 |
| 6.1 腹泻、慢性肠炎 |
| 6.2 胃炎、胃下垂 |
| 6.3 其它 |
| 7 附子理中丸毒副作用研究 |
| 前言 |
| 第一章 制备工艺对附子理中丸大蜜丸、浓缩丸和片剂主要成分含量的影响 |
| 1 仪器与材料 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 色谱条件与质谱条件 |
| 2.2 不同剂型附子理中丸的制备 |
| 2.3 对照品溶液的制备 |
| 2.4 供试品溶液的制备 |
| 2.5 标准曲线的制备与检测限、定量限 |
| 2.6 精密度考察 |
| 2.7 重复性试验 |
| 2.8 稳定性试验 |
| 2.9 回收率试验 |
| 2.10 含量测定及16种成分含量对比 |
| 3 讨论与小结 |
| 第二章 不同厂家生产的附子理中丸大蜜丸与浓缩丸主要活性成分含量对比研究 |
| 1 仪器与材料 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 色谱条件与质谱条件 |
| 2.2 对照品溶液的制备 |
| 2.3 供试品溶液的制备 |
| 2.4 方法学考察 |
| 2.5 含量测定 |
| 3 讨论与小结 |
| 3.1 附子理中丸大蜜丸与浓缩丸对比 |
| 3.2 不同厂家同一剂型含量对比 |
| 3.3 药典中有含量限度的原料质量分析 |
| 第三章 附子理中丸大蜜丸与水蜜丸药代动力学特征对比研究——炼蜜量的影响 |
| 1 仪器与材料 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 色谱条件与质谱条件 |
| 2.2 附子理中丸大蜜丸与水蜜丸的制备及药物配制 |
| 2.3 对照品溶液的制备 |
| 2.4 动物分组与给药方案 |
| 2.5 血样采集与血浆处理方法 |
| 2.6 混合对照品系列溶液和质量控制(QC)样品的制备 |
| 2.7 RRLC-TQ-MS/MS方法学考察 |
| 2.8 药代动力学参数 |
| 3 讨论与小结 |
| 3.1 制附子中生物碱成分药代动力学分析 |
| 3.2 干姜和党参中活性成分药代动力学分析 |
| 3.3 甘草中活性成分药代动力学分析 |
| 3.4 白术中活性成分药代动力学分析 |
| 3.5 样品处理方法及检测条件的分析 |
| 3.6 小结 |
| 第四章 附子理中丸大蜜丸在正常和模型动物的药代动力学特征对比研究 |
| 1 仪器与材料 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 色谱条件与质谱条件 |
| 2.2 药物配制 |
| 2.3 动物分组 |
| 2.4 脾阳虚造模方法及给药方案 |
| 2.5 指标观察及测定 |
| 2.6 血样采集与血浆样品处理 |
| 2.7 药代动力学参数 |
| 3 讨论与小结 |
| 3.1 正常与模型动物单次给药的药代动力学分析 |
| 3.2 模型动物单次与多次给药的药代动力学对比分析 |
| 3.3 小结 |
| 参考文献 |
| 研究总结 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（5）炼蜜用量对附子理中丸中9种生物碱类成分药代动力学的影响（论文提纲范文）
| 1 材料 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 附子理中大蜜丸与水蜜丸的制备 |
| 2.2 检测条件 |
| 2.3 对照品溶液的制备 |
| 2.4 给药方案与血浆样品处理 |
| 2.5 方法专属性 |
| 2.6 标准曲线和定量限 (LOQ) |
| 2.7 精密度和准确度 |
| 2.8 提取回收率试验和基质效应 |
| 2.9 稳定性试验 |
| 2.1 0 药物动力学研究 |
| 3 讨论 |
| 3.1 RRLC-TQ-MS的条件优化 |
| 3.2 样品处理方法考察 |
| 3.3 药动学分析 |
（6）附子理中丸质量标准研究进展（论文提纲范文）
| 1 显微鉴别和薄层色谱鉴别方法研究 |
| 2 指纹图谱分析方法 |
| 3 检查 |
| 4 含量测定方法 |
| 4.1 生物碱成分含量测定 |
| 4.2 甘草苷、甘草酸和甘草次酸含量测定 |
| 5 结语 |
（7）附子理中丸研究现状及“毒-效”关系探析（论文提纲范文）
| 1 附子理中丸的“增效减毒”现状 |
| 1.1 剂型“致缓”——调控毒效 |
| 1.2 辅料炼蜜——药辅合一 |
| 1.3 药对配伍----正制其毒 |
| 1.4 炮制减毒——炮用附子 |
| 1.5 剂型变化——合理应用 |
| 2 附子理中丸临床新用法探索 |
| 2.1 给药途径改变 |
| 2.2 剂型改进 |
| 3 附子理中丸临床隐患 |
| 4 思考与展望 |
（8）附子理中丸中制附子的6种生物碱成分含量测定（论文提纲范文）
| 1 材料 |
| 2 方法与结果 |
| 2.1 色谱条件与质谱条件 |
| 2.2 混合对照品溶液的制备 |
| 2.3 供试品溶液的制备 |
| 2.3.1 大蜜丸供试品溶液制备 |
| 2.3.2 浓缩丸供试品溶液制备 |
| 2.4 线性范围的考察与定量限(LOQ)和检测限(LOD) |
| 2.5 日内和日间精密度考察 |
| 2.6 重复性试验 |
| 2.7 稳定性试验 |
| 2.8 回收率试验 |
| 2.9 含量测定 |
| 3 讨论 |
（9）附子的毒性及双酯型生物碱成分多剂量药物动力学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 第1章 文献研究 |
| 1.1 附子及附子理中丸毒性作用研究 |
| 1.2 毒性机理的研究 |
| 1.3 附子及附子理中丸中双酯型生物碱成分药动学研究 |
| 第2章 附子及附子理中丸毒性考察 |
| 第1节 生附子与制附子急性毒性考察 |
| 1.1 生附子急性毒性考察 |
| 1.2 制附子急性毒性考察 |
| 1.3 讨论 |
| 第2节 附子理中丸毒性考察 |
| 2.1 附子理中丸急性毒性实验 |
| 2.2 附子理中丸长期毒性实验 |
| 第3节 附子及附子理中丸对大鼠心率、自主活动和神经递质的影响 |
| 3.1 附子对大鼠心率、自主活动和神经递质的影响 |
| 3.2 附子理中丸对大鼠心率、自主活动和神经递质的影响 |
| 第3章 生物样品中三种双酯型生物碱LC-MS/MS分析方法的建立 |
| 1.1 血浆中三种双酯型生物碱LC-MS/MS分析方法的建立 |
| 1.2 组织中三种双酯型生物碱LC-MS/MS分析方法的建立 |
| 第4章 生附子、制附子及附子理中丸药动学 |
| 第1节 生附子和制附子单剂量药动学 |
| 1.1 仪器与材料 |
| 1.2 实验设计及步骤 |
| 1.3 实验结果 |
| 1.4 小结与讨论 |
| 第2节 生附子、制附子等间隔等剂量多次给药药动学 |
| 2.1 生附子等间隔等剂量多次给药药动学 |
| 2.2 制附子等间隔等剂量多次给药药动学 |
| 2.3 小结 |
| 第3节 附子理中丸等间隔等剂量多次给药药物动力学 |
| 3.1 附子理中丸大鼠体内等间隔等剂量多次给药药动学 |
| 3.2 附子理中丸人体内等间隔等剂量多次给药药动学 |
| 3.3 小结与讨论 |
| 第5章 生附子、制附子双酯型生物碱成分大鼠体内组织分布研究 |
| 第1节 生附子双酯型生物碱成分在大鼠体内组织分布研究 |
| 1.1 试验材料 |
| 1.2 液相与质谱条件 |
| 1.3 实验方法 |
| 1.4 大鼠灌胃生附子双酯型生物碱成分的组织分布 |
| 1.5 小结与讨论 |
| 第2节 制附子双酯型大鼠体内组织分布 |
| 2.1 试验材料 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.3 大鼠灌胃制附子双酯型生物碱成分的组织分布 |
| 2.4 小结与讨论 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读硕士学位期间发表的论文情况 |
| 致谢 |
（10）附子理中丸对正常及脾虚型溃疡性结肠炎模型大鼠长期毒性研究（论文提纲范文）
| 1 材料和方法 |
| 1.1 试验药物 |
| 1.2 动物 |
| 1.3 试剂 |
| 1.4 仪器 |
| 1.5 方法 |
| 1.5.1 一般性指标 |
| 1.5.2 血液细胞学及生化指标 |
| 1.5.3 脏器系数 |
| 1.5.4 病理学观察 |
| 1.6 数据统计与分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 一般性指标观察 |
| 2.2 对血液细胞学及血液生化指标的影响 |
| 2.3 脏器系数 |
| 2.4 病理学观察 |
| 2.4.1 模型大鼠结肠镜下观察 |
| 2.4.2 给药后镜下观察 |
| 3 讨论 |
四、附子理中丸致中毒反应2例报道（论文参考文献）
- [1]中医药治疗预防新型冠状病毒肺炎用药分析[J]. 旷吉琳,麻文菁,黄青松,金伟,高天,何燕,由凤鸣,唐健元. 中国合理用药探索, 2020(04)
- [2]应用附子理中丸治疗干眼1例[J]. 陈立浩,蒋鹏飞,彭俊,彭清华. 江西中医药, 2020(01)
- [3]高效液相色谱与QDA质谱联用同时测定附子理中丸中6个单酯及双酯型生物碱含量[J]. 张聿梅,何轶,李耀磊,周超,于健东,戴忠,马双成. 药物分析杂志, 2018(07)
- [4]不同剂型附子理中丸化学成分与入血成分对比研究[D]. 甘嘉荷. 中国中医科学院, 2018(01)
- [5]炼蜜用量对附子理中丸中9种生物碱类成分药代动力学的影响[J]. 甘嘉荷,王淳,宋志前,刘元艳,宁张弛,马新玲,赵思宇,刘振丽. 中国实验方剂学杂志, 2018(03)
- [6]附子理中丸质量标准研究进展[J]. 甘嘉荷,王淳,宋志前,宁张弛,马新玲,刘振丽. 中国中医基础医学杂志, 2017(08)
- [7]附子理中丸研究现状及“毒-效”关系探析[J]. 高天慧,张臻,章津铭,傅舒,傅超美. 中药与临床, 2017(02)
- [8]附子理中丸中制附子的6种生物碱成分含量测定[J]. 宋志前,甘嘉荷,董运茁,王淳,宁张弛,刘振丽. 中国实验方剂学杂志, 2017(10)
- [9]附子的毒性及双酯型生物碱成分多剂量药物动力学研究[D]. 徐新华. 广州中医药大学, 2013(05)
- [10]附子理中丸对正常及脾虚型溃疡性结肠炎模型大鼠长期毒性研究[J]. 徐新华,李能,郑侠,廖南英,蔡卿嫣,李伟荣,宓穗卿,王宁生. 中药药理与临床, 2012(02)